182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
31 182675 32 22. példa 285 mg (1 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 50 mg kálium-eianid 10 ml izopropanollal képezett elegyét 72 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vékonyréteg koromatográSásan egységes izopropil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-i midazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. Op. : 190—192 °C. 23. példa 1,42 g (5 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát, 100 mg kálium-eianid és 10 ml etilénglikol elegyét 6 órán át 130 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott (2-hidroxi-etil)-5,6-dihidro-5- metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3- -karboxilát 222—223 °C-on olvad. 24. példa 670 mg (2,3 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo- 4H-imidazo [1,5-a] [ l,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 497 mg (1,23 millimól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 5 ml vízmentes toluollal képezett elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetátos eluálás után 164—165 °C-ón olvadó etil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,41benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. 25. példa a) 14,0 g (79 millimól) 6-metil-izatosavanhidrid, 7,04 g (79 millimól) szarkozin és 80 ml dimetil-szulfoxid elegyét 3 órán át 110 °C-on keverjük. A vörösszínű oldatot magas vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml etanollal elegyítjük. A kristályosán kiváló 3,4- dihidro-4,6-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 200—202 °C-on olvad. b) 9 g (44 millimól) 3,4-dihidro-4,6-dimetil-2H-l,4- benzodiazepin-2,5(lH)-dion 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 1,69 g nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió) elegyítjük és 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót —20 °C-on 7,59 g (44 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Eközben 5,60 g (50 millimól) kálium-tercier-butilát 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonosszárazjeges fürdőn lehűtjük és 5,65 g (50 millimól) izoeiánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet további félórán át hűtés nélkül keverjük, 5 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 300 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholból és éterből történő átkristályosítása után kapott etil-5,6-dihidro-5,7-dimet Ü-6-0X0-4 H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3- karboxilát 146—147 °C-on olvad. 26. példa a) 13,6 g (0,0768 mól) 6-metil-izatosavanhidrid és 8,8 g (0,0768 mól) L-prolin 75 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1 órán át 110 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet magas vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot aktívszén hozzáadásával etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6- metil-5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 212—214 °C-on olvad. b) 5,76 g (25 millimól) (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6 metil-5H-pirrolo [2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-5,11( 10H)dion 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát argon-atmoszférában 0,9 g (25 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz —20 °C-on 4,23 g (25 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Eközben 2,80 g (25 millimól) kálium-tercier-butilát és 7 ml dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 2,32 g (25 millimól) izociáneeetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet hűtés nélkül félórán át keverjük, majd 2,5 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 250 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá, majd etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott etil-(S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-8-metil-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a Ipirrolo [2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxilát 152—153 °C-on olvad. 27. példa 21,6 g (0,10 mól) (S)—( + )-l,2,3,lla-tetrahidro-5H- pirrolo [2,1 -c ] [ 1,4 ]-benzodiazepin-5,11 ( 10H ) -dión 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argon-atmoszférában 13,5 g (0,12 mól) kálium-tercier - butiláttal elegyítjük, miközben a hőmérséklet 24 °C- ról 46 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 18—23 °C-on 18,2 g (0,105 mól) dietil-klórfoszfátot csepegtetünk hozzá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
