182664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-karbonsav-származékok és sóik előállítására
182664 kettős kötésen —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metanban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban szelektíven ózonizáljuk és így az (V) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése 1, R, R" X és Y jelentése a fenti — kapjuk. Az így kapott (V) 5 általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerekkel — mint foszfor-tribromid vagy nátrium-jodid — acetil-kloridban olyan (V) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol n jelentése O, R, R" ', X és Y jelentése a fenti. Az így redukált vegyületet enyhe bázisos 10 feltételek között vagy szílikagélen (VI) általános képletű vegyületté — ahol n jelentése 0, R" ', X és Y jelentése a fenti — hidrolizáljuk. A glioxilsav megfelelő észterével történő kondenzáció után a (VII) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése 0, R" ', R" ", X és Y jelentése a fenti — kapjuk, melyet valamilyen klórozószerrel — mint tionil-klorid — és piridinnel a (VIII) általános képletű klórszármazékká — ahol n jelentése 0, R” ’, R” ”, X és Y jelentése a fenti —-, majd a (IX) általános képletű foszforánná 20 — ahol n jelentése 0, R" ', R” ”, X és Y jelentése a fenti, Ph jelentése fenilcsoport — alakítunk. A fenti reakciók sorozatát úgy is végrehajtjuk, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben n jelentése 1. Ez a vegyület abban az esetben 25 stabil, ha Y nem könnyen lehasadó csoport. \ (IX) általános képletű vegyület — ahol n jelentése O, R” ', R"", X, Y és Ph jelentése a fenti —, mint foszfóniumsó savas feltételek mellett ózonizálható, amikor olyan (XI) általános képletű vegyületet 30 kapunk, mely egyszerűen, inert oldószerben — mint toluol — 50—140 °C hőmérsékleten történő hevítéssel az (I) általános képletű vegyületté— ahol n jelentése. O, R'", R'' " és X jelentése a fenti — ciklizálható. Az olyan (IX) általános képletű vegyiiletek eseté- 35 ben, ahol n jelentése 1—R"', R"", X, Y és PH jelentése a fenti —, a vegyületet a (X) általános képletű vegyületté — ahol R" ', R"", X, Y és Ph jelentése a fenti — redukáljuk, majd —20 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten diklór-metánban, etil-acetát- 40 ban vagy tetrahidrofuránban szelektíven a (XI) általános képletű vegvületté — ahol R'", R'"', X és Ph jelentése a fenti — ózonizáljuk, melyből az (I) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése 0, R" ' R" " és Z jelentése a fenti — kapjuk. 5 A másik változat szerint a (IV) általános képletű, vegyületet — ahol R, R" ', X' és Y jelentése a fenti — ismert módon a (XII) általános képletű vegyületté — ahol R, R' ", X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, melyet ezután mindkét kettős kötésen ózonizálunk és így (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R" ' és X jelentése a fenti — kapjuk. Az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R és X jelentése a fenti — hidrolizáljuk és így a (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R " ' és X jelentése a fenti — kapjuk. A fent leírt eljárással analóg módon a (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R" ' és X jelentése a fenti — glioxilezhetjük és így a (XV) általános képletű vegyületet — ahol R" ', R"" 15 és X jelentése a fenti — kapjuk, melyet a (XVI) általános képletű klórszármazékká — ahol R'", R" " és X jelentése a fenti —, majd a (XI) általános képletű foszforánná — ahol R" ', R'' ", X és Ph jelentése a fenti — alakíthatunk. A (XI) általános képletű foszforán — ahol R" ', R" ", X és Ph jelentése a fenti — általános közbenső termék mindkét eljárásban. Amennyiben R" ' jelentése hidroxi-alkil-csoport, úgy a reakciót előnyösen az alkoholos funkció védelme mellett hajtjuk végre. Az olyan (I) általános képletű vegyiiletek, ahol R" " jelentése hidrogénatom — R" ', Z és n jelentése a fenti — a megfelelő észterszármazék hidrolízisével vagy hidrogenolízisével állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletű vegyiiletek, ahol n jelentése 1 — R" ', R" " és Z jelentése a fenti — könnyen előállíthatok ismert oxidációs reakció szerint az olyan (I) általános képletű vegyületekből, ahol n jelentése 0. Előnyösen persavakat alkalmazunk különösen mklór-perbenzoesavat és perecetsavat. A fentiekben leírt összes eljárás találmányunk tárgyát képezi. In vitro kísérleteket végeztünk az (5R)-acetoximetil-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxilát [laboratóriumi kódja FCE/20077/B40/341 ] és az (5R)-aeetoximetil-2- [ ( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil ]-2-peném- 3-karboxilát (A vegyület) hatásának, valamint két ismert vegyület hatásának az összehasonlítására. Az eredményeket az alábbi I. táblázat tartalmazza, ahol a MIC-értékeket (minimális gátló koncentráció) adjuk 45 meg. 6 1. táblázat MIC-értékek, gg/ml Törzs FCE/20077/ B40/341 A vegyület Ampicillin Cefoxitin Staphylococcus aureus 209P 0,39 0,39 <0,19 0,78 Staphylococcus aureus 153 1,56 0,78 1,56 0,78 Staphylococcus aureus PV2 0,39 0,78 <0,19 0,78 Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 <0,19 0,39 <0,19 0,78 Streptococcus pyogenes ATCC 12384 3,12 0,78 3,12 1,56 Escherichia coli B 1,56 0,78 0,39 1,56 4
