182664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-karbonsav-származékok és sóik előállítására
182664 A találmány tárgya eljárás új [i-laktám tartalmú vegyületek előállítására. A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű peném-karbonsav-származékok előállítására. Az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1, R" ' jelentése hidrogénatom, C^-alkoxi-, adott esetben p-nitro-benziloxi-karböniloxi-csoporttal védett hidroxi-C,-4-alkil-esoport, • R" " jelentése hidrogénatom, p-nitro-benzi]-, aeeto.nil- vagy acetoxi-metil-csoport, és Z jelentése karbamoiloxi-csoport vagy a (d) vagy (f) általános képletű csoport — ahol R7 jelentése C,-4-alkil-csoport R" jelentése 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-metiltetrazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy pirazinilcsoport —. A 6-os helyzetben levő szubsztituens mind a-, mind S-helyzetben lehet. Előnyös az a-helyzet. A találmány szerinti vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással, valamint ß-laktamäz gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállítható vegyületeknek, valamint az eljárás közbenső termékeinek a sztereokémiája a C5-atomon azonos a természetben előforduló penicillinekével és cefalosporinokéval. A penicillinek és cefalosporinok ismert antibakteriális hatású vegyületek, amelyeket együtt fi-laktámantibiotikumoknak neveznek. Legáltalánosabban a 6- amino-penicillánsavat, a 7-amino-cefalosporánsavat és ezek származékait alkalmazzák, amelyeket vagy fermentációs úton vagy a természetben előforduló anyagok átalakítása révén állítanak elő. A 6-amino-penicillánsav- és 7-amino-cefalosporánsav-származékok terén végzett kutatások mellett további kutatások folynak olyan új fi-laktám-antibiotikumok szintetikus előállítására, amelyek az eddig ismert vegyületeknél kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen [i-Iaktám tartalmú antibiotikumokat ír le a 849 118 számú belga szabadalmi leírás. Az itt leírt vegyületeket a (XIX) általános képlet jellemzi, amelyben R,a jelentése hidrogénatom vagy valamilyen N- védőcsoport, R|b jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, vagy Rta és R,b együtt kétértékű N-védőcsoportot jelent, COR2 csoport jelentése adott esetben védett karboxilesoport, R3 jelentése hidrogénatom vág}7 valamilyen iratomon keresztül kapcsolódó szerves csoport. A szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek és sóik antibakteriális hatással rendelkeznek. A szabadalmi leírás olyan vegyületeket nem említ, amelyekben nincsen a ß-laktäm-gyűrű 6-helyzetében amino- vagy acilamido-csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű penémkarbonsav-származékoknak képezhetjük — mint a penicillineknél és a cefalosporinoknál is — gyógyászati 3 szempontból elfogadható sóit is, mint nátrium-, kálium-, benzatin-, prokain-sóját. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel, melyek valamilyen (I) általános képletű vegvületet — ahol Z, R" ', R" 77 és n jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen sóját tartalmazzák szokásos hordozóanyagokkal. A készítményeket általában orálisan vagy párénterálisan alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítását az (A) reakcióvázlat szemlélteti. Amennyiben R" ' jelentése hidrogénatom, úgy a (II) általános képletű vegyületeket (5R)-6-amino-penícillánsavból — azaz 6-APA-ból — állítjuk elő Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 és Evrard et al., Nature 201, 1124 helyen leírt eljárása szerint. Amennyiben R" 7 jelentése rövidszénloncú hidroxialkil-csoport, úgy az R" 7 szubsztituens Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 2960 (1977) helyen leírt eljárás szerint vihető be a molekulába. Amennyiben R" ' jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, úgy az R77 7 szubsztituens Hauser et al., He Ív. Chem. Acta 50, 1327 (1967) és Giddings et al., Tetrahedron Letters 11, 995 (1978) helyeken leírt eljárások szerint, 6-APA-ból kiindulva állítható elő. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R" 7 jelentése hidrogénatom, átalakíthatok olyan (II) általános képletű vegyületekké, amelyekben R'7 7 jelentése hidroxil-csoport. A szubsztituenseket ilyenkor erős bázis jelenlétében vihetjük be a 6-os helyzetbe, mint azt az alábbi példákban bemutatjuk. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben R" 7 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil -csoport, a penicillánsav-S-oxid megfelelő észteréből is előállíthatók. A 6-os helyzetű szubsztitúció sztereóspecifikusán 6a-helyzetben következik be. A (II) általános képletű penicillánsav-S-oxid észterét — ahol R jelentése C1-4-alkilcsoport és R77 7 jelentése a fenti — inert oldószerben — mint benzol és toluol —-, általában 70—140 °C hőmérsékleten a megfelelő (XVII) általános képletű acetilén-származékkal reagáltatjuk- A (XVII) általános képletben X7 jelentése valamilyen (g’) általános képletű csoport — ahol 7V jelentése hidroxilcsoport vagy a (d) általános képletű csoport — ahol R7 jelentése a már megadott — és Y jelentése hidrogénatom vagy a —CH2OCOR7 általános képletű csoport — ahol R7 jelentése a már megadott. Amennyiben X7 jelentése X jelentésétől eltérő, úgy ismert szubsztitúciós reakciókkal X csoporttá alakítható, ahol X jelentése a (g) általános képletű csoport — ahol Z jelentése a fenti —. A (III) általános képletű vegyület bázissal a (IV) általános képletű vegyületté izomerizálható, mely két különböző módon alakítható két különböző típusú (I) általános képletű vegyületté. Az első változat szerint a (IV7) általános képletű vegvületet az izopropilén 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
