182664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-karbonsav-származékok és sóik előállítására
182664 metil)-azetidin-2-on-t és 0,5 g acetoxi-metil-glioxilátot feloldunk 30 ml benzolban és az oldatot a reakció befejeződéséig (2 óra) visszafolyatás közben forraljuk. A kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 48. példa 4ß-AcetiI-glikoliItio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-klórmetil)azetidin-2-on előállítása (48. reakció vázlat) 0,35 g 4ß-acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-hidroximetil)-azetidin-2-on-t feloldunk 0 °C hőmérsékleten, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 1,1 ekvivalens piridint és 1,1 ekvivalens tionilkloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és így kapjuk kvantitatív kitermeléssel a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket a következő lépésben használjuk fel. 49. példa 4ß-Acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil) -1-( 1-acetoxi-metiloxi-karbonil- 1-trifenilfoszforanilidén-metil)-azetidin-2-on előállítása (49. reakció vázlat) 0,400 g 4ß-acetiI-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziloxikarboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-lklórmetil)-azetidin-2-on-t feloldunk 20 ml — 1:1 arányú — tetrahidrofuán/dioxán elegy ben. Az oldathoz hozzáadunk 2 ekvivalens trifenil-foszfint és 1,1 ekvivalens piridint és a reakcióelegyet egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott, cím szerinti vegyületet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-aeetát 70:30 arányú elegye. 0,280 g foszforánt kapunk. 50. példa (5R)-Acetoxi-metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etíl)-2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxi!át előállítása (50. reakcióvázlat) 0,210 g 4ß-acetil-glikoliltio-3-(l-p-nitro-benziIoxikarboniloxi-etil)-l-(l-acetoxi-metiloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 7 ml toluolban és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Rövid oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után — az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegye — 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk. 29 51. példa (5R)-Acetoxi-metil-6-(l-hidroxi-etil)-2-acetoximetil-2-peném-3-karboxilát előállítása (51. reakció vázlat) 0,060 g (5R)-acetoxi-metil-6-(l-p-nitro-benziloxikarboniloxi-etil) - 2-acetoxi-metil-2-peném-3-karboxilátot víz/etanol/K2HP04 elegyébe öntjük és 10%-os Pd/C-nel hidrogénezzük. Szilikagél oszlopon, oszlopkromatográfiásan gyorsan tisztítjuk, és így 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. A fenti példákban leírtakkal analóg módon 1-metil- 5-tiol-tetrazol helyett 5-metil-2-tiol-l,3,4-tiadiazolból, 5-tiol-l,2,3-triazolból vagy tiolpirazinból kiindulva (5R ) -2- [ (5’-metil-r,3’,4’-tiadizol-2’-il) -tiometil]-2-peném-3-karbonsavat, (5R)-2-[(r,2’,3’-triazol-5-il)-tiometil]-2-peném-3-karbonsavat, (5R)-6-(l’-hidroxi-etil) 2- [ (5”- metil-1’’,3”,4” - tiadizol - 2” - il ) - tiometil ] - 2 -pe - ném-3-karbonsavat, (5R)-6-(l’-hidroxi-etil)-2-](l”,2”, 3”-triazol-5”-il )-tiometil ]-2-peném-3-karbonsavat és (5R)-6-(l”-hidroxi-etil)-2-(pirazinil)-tiometil-2-peném- 3 karbonsavat állíthatunk elő. A fentiekben leírtaknak megfelelően, azonban azzal az eltéréssel, hogy a metil-6-(l’-hidroxi-etil)-3-penicillinát-származékokat ismert módon redukáljuk, a megfelelő 6-etil-származékokat kapjuk. 52. példa 6a-Metoxi-penicillánsav-metilészter-S-oxid előállítása (52. reakció vázlat) 800 mg 6a-metoxi-penicillánsav-metilésztert (Giddings et al Tetrahedron Letters, 11, 955 (1978) szerint állítjuk elő) feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 570 mg m-klór-perbenzoesavat. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket etiléterből kristályosítjuk. 150 mg anyagot kapunk. 53. példa 3a-Metoxi-4ß-(l,2-diacetoximetil)-viniltio-l-(metoxikarbonil-2-metil-2-propenil)-azetidin-2-on-S-oxid előállítása (53. reakcióvázlat) 550 mg 6a-metoxi-penicillánsav-metilészter-S-oxidot feloldunk 25 ml toluolban, majd hozzáadunk 1,2 g butindiol-diacetátot és a kapott oldatot 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon, eluálószerként 10%-os etil-acetát/ diklór-metán elegyet alkalmazva, kromatográfiásan tisztítjuk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk. $0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
