182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 Az f. táblázatból kitűnik, hogy a VD—1825 orális adagolása hasonló mecillinám-szintet hoz létre a testnedvekben, mint az ekvimoláris mennyiségben beadott pivmeeillinám. Az I. táblázatból az is megállapítható, hogy a VD—1825 beadását követően a mecillinám vizelettel történő kiválasztásának hányada összevethető a pivmeeillinám adagolását követő értékkel. A II. táblázat szerint a megfelelő káliumsó orális beadását követően a vizelet csak 4,3%-át tartalmazta a beadott 1,1-dioxo-penicillánsav kiválasztott formában. Ezzel ellentétben ekvimoláris mennyiségű VD— 1825 adagolását követően a vizelettel visszanyert 1,1- dioxo-penicillánsav hányada 77% volt, ami szintén alátámasztja a VD—1825 eredményes felszívódását. A találmány szerinti vegyöletek hatásos felszívódását és in vivo hidrolízisét további kísérletekkel erősítettük meg. Ezek során 8 koplaló egészséges önkéntesnek egyenként 260 mg VD—1825-hidrokloridot adtunk be orálisan, kapszula formájában (megfelel 200 mg pivmecillinám-hidrokloridnak). Az adagolást követően meghatároztuk a mecillinám és a 1,1-dioxopenicillánsav szintjét a testnedveikben, és az eredmények az 1. ábrán láthatók. A szaggatott vonalak az 1,1-dioxo-penicillánsav, a folytonos vonalak pedig a mecillinám szérum szintjét jelzik. Az 1. ábrából látható, hogy a VD—1825-hidroklorid adagolása egyszerre biztosítja a mecillinám és a ß-laktamáz-inhibitor magas szintjét, valamint azt, hogy az utóbbi mindig megközelítően ugyanolyan moláris arányban van jelen, ezáltal képes hatásosan megvédeni a mecillinám molekulát a ß-laktamäzok hatásával szemben. A találmány szerinti vegyiiletek felhasználásával a szóban forgó 6-amidino-penicillánsav antibakteriális spektruma is jelentősen kibővül, minthogy a ß-laktamázt termelő törzsek is érzékenyek lesznek a kezelésre. A klinikai gyógyászatban komoly problémát jelent az ilyen, egyre nagyobb gyakorisággal előforduló ß-1 aktamázt termelő törzsek jelenléte. A találmány szerinti vegyületek ezért ebből a szempontból rendkívül értékesek . A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megkülönböztetett előnyökkel rendelkeznek az amidinopenicillánsavak és a ß-laktamäz-inhibitcrok (mely alkotórészek a hidrolízis során keletkeznek) egyszerű kombinációihoz, illetve azok orálisan aktív észtereinek a kombinációihoz viszonyítva. Például sok p-laktamáz-inhibitor a gyomor- és bélrendszerből csak gyengén vagy rendszertelenül szívódik fel, így az 1,1-dioxo-penicillánsav is (lásd II. táblázat). Továbbá sok amidino-penicillánsav orális adagolás esetén tökéletlenül szívódik fel, így például a mecilljnám is. Ezenkívül a különböző amidíno-penicillánsavak és ß -1 aktamáz-inhibitorok felszívódásának egyénenként változó aránya sok esetben olyan helyzetet idéz elő, mikor is a hatóanyagok nincsenek egyszerre jelen vagy arányuk nem megfelelő, még akkor sem, ha a két gyógyszert párhuzamosan adagoltuk. Az amidino-penicillánsavak és ß-laktamäz-inhibitorok néhány könnyen hidrolizálható észtere az emész/ tőrendszerből könnyebben felszívódik, mint a megfelelő szabad savak. Mindazonáltal az ilyen észtereknek a szervezetben végbemenő hidrolízise inaktív melléktermékek képződéséhez vezet, és habár e melléktermékek viszonylag nem mérgezők, azért nem tanácsos szükségtelen folyamatoknak kitennünk a szervezetet. Az amidino-penicillánsav-származékok és a ß-laktamáz-ínhibitorok könnyen hidrolizálható észtereinek kombinációinak felhasználásánál jelentkező további hátrány az, hogy az észter oldalláncok növelik a vegyületek molekulasúlyát, következésképp az egységnyi dózis méretét. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a dózisegységek mérete jelentősen csökkenthető. Továbbá, az ilyen észterek felszívódása általában még akkor sem megy végbe egyidőb.en, ha a kezelt személynek egyszerre adjuk be a vegyiileteket. Például a mecillinám pivaloil-oxi-metilésztere igen gyorsan felszívódik, míg az 1,1-dioxo-penicillánsav 8-laktatnáz-inhibitor korlátozottan oldódó pivaloil-oxi-metilésztere csak sokkal lassabban szívódik fel. A találmány7 szerinti vegyületek felhasználásával mindezek a hátrányok elkerülhetők. Ügy találtuk, hogy a különböző 3-laktamáz-inhibitorok és a különböző amidino-penicillánsav-származékok közötti in vitro szinergizmus különösen kihangsúlyozott akkor, ha a két komponens közötti arány 3:1 és 1:1 arányok között van. Minthogy a különböző amidino-penicillánsav-származékok biológiai felezési idejei és megoszlási tulajdonságaik kismértékben eltérők, az új vegyületek felszabadult alkotórészeinek az aránya a szervekben és a szövetekben kismértékben eltérő lehet, de általában a fent előnyben részesített határok között marad. A találmány tárgyát több eljárás képezi az említett vegyületek és sóik előállítására. Az egyik eljárás szerint egy V általános képletü vegyületet — az V általános képletben R, és R2 jelentése a fenti, X lehasadó csoportot jelent, példul halogénatomot, előnyösen jódatomot — egy A—M általános képletű vegyülettel'— amelynek képletében A jelentése a fenti, M pedig egy kationt jelent, például nátrium-, kálium-, ammónium-, tri- vagy tetraalkil-ammónium-iont, például tetrabutilammónium-iont — reagáltatunk. A reakciót alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban, etil-acetátban, diklór-metánban, acetonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban játszatjuk le, és a reakcióidőt úgy választjuk meg, hogy az elegendő legyen a kívánt átalakulás végbemeneteléhez, valamint megfelelő hőmérsékletet biztosítunk, általában 0 °C és 60 °C között. Az I általános képletü vegyületek egy másik módszer szerint történő előállítása során első lépésként egy A—M általános képletű vegyületet egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely reakció eredményeképp egy VII általános képletű köztiterméket kapunk. A VI és VII általános képletekben R2, A és X jelentése a fenti, Y egy lehasadó csoportot jelent, például bróm- vagy jódatomot, halogén-szulfonil-oxi csoportot, például klór-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
