182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 oxi-, x-halogén-alkoxi-szulfonil-oxi-csoportot vagy helyettesítetlen vagy helyettesített aril-szulfonil-oxicsoportot, például benzol-szulfonil-oxi-, tozil-oxi- vagy bróm-benzol-szulfonil-oxi-csoportot, és az Y X-nél könnyebben lehasadó csoport. A reakciót az V általános képletű ismert vegyidet előállításánál ismertetett módon hajtjuk végre. Megfelelő oldószerként például dimetil-formamidot, etilacetátot, diklór-metánt, acetont vagy hexametil-foszforsav-triamidot használhatunk, a hőmérséklet általában 0 °C és 60 °C között van. Második lépésként a VII általános képletű köztiterméket egy VIII általános képletű amidino-penicillánsav-származékkal reagáltatjuk. A VIII általános képletben R4 és M jelentése a fenti. A reakció során egy I általános képletű észtert kapunk. Kívánt esetben a VII általános képletben az X lehasadó csoport előzőleg kicserélhető egy könnyebben lehasadó csoportra. A fenti reakciókat szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, etil-acetátban, triklór-metánban, acetonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban hajtjuk végre a fent említett körülmények között, általában 0 °C és 60 °C között. Egy másik eljárás során az első lépésben egy A—M általános képletű vegyiiletet egy IX általános képletű 6-amino-penicillánsav-észterrel vagy annak védett aminocsoportot tartalmazó származékával, például egy trialkil-szilil-származékkal reagáltatunk, mely reakcióval egy X általános képletű vegyületet állítunk elő. A IX és X általános képletekben R2, A és X jelentése a fenti. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például dimetil-formamídban hajtjuk végre, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Alternatívaként a X általános képletű köztiterméket 6-amino-penicillánsavnak vagy annak sójának vagy védett aminocsoportot tartalmazó származékának egy VII általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával állíthatjuk elő. Második lépésben a X általános képletű vegyületet vagy annak dialkil-szilil-származékát egy XI általános képletű reaktív amid- vagy tioamid-származékkal reagáltatva I általános képletű észtert állítunk elő. A XI általános képletben Rj jelentése a fenti, Z jelentése pedig oxigén- vagy kénatom. A XI általános képletű reaktív származékok (ezekre való korlátozás nélkül) például a következők lehetnek : iminium-kloridok, iminium-tioéterek, iminium-éterek és amid-acetálok. Az említett reaktív származékokkal végzett reakciók az amidino-penicillánsav-származékok előállításával foglalkozó szakember számára jól ismertek. A VII és X általános képletű köztitermékek mind ez idáig ismeretlen vegyiiletek voltak. Az V, VI, VIII, IX és XI általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy hasonló, ismert vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel analóg úton állíthatók elő. A legtöbb A—M általános képletű kiindulási anyag vagy a megfelelő savak ismert vegyületek. Űj vegyületek azok a savak és sók, amelyek képletében A II ál9 talános képletű csoportot jelent, amelyben R4 valamilyen aeil-amino-csoportot jelent. Az utóbbi vegyületek a penicillin-szulfonok, melyek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek a szokásos módon tisztíthatok és különithetők el, és kinyerhetők akár szabad állapotban, akár sók formájában. Néha a vegyületek diasztereomer keverékek formájában nyerhetők ki, melyet kivánt esetben ismert módszerekkel, például kromatográfiás eljárással választhatók szét. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekben használhatók fel a humán- és az állatgyógyászati gyakorlatban fertőzéses betegségek kezelésénél, és az adagolásuk enterális, parenterális úton vagy helyi kezelés formájában történhet. Az ilyen gyógyászati készítmények hatóanyagként az előzőkben már definiált I általános képletű vegyületeket és azok sói közül legalább egy vegyületet tartalmaznak, melyet szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze. A szóban forgó készítményekben a gyógyászati hatóanyagnak a hordozóanyaghoz való aránya 1 s% és 95 s% között változhat. A készítmények formulázása igen változatos lehet, így kikészíthetők tabletták, pirulák, drazsék, végbélkúpok, kapszulák, késleltetett hatású tabletták, szuszpenziók stb. formájában, melyek I általános képletű vegyiileteket vagy azok nem mérgező sóit tartalmazzák hordozó- és/vagv segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények előállításához felhasználhatók gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozó- és/vagy segédanyagok. Zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi és állati eredetű zsírok és olajok, gyanta, poli(alkilén-glikol), pufferok és más ismert hordozóanyagok, valamint segédanyagok és/vagy hígítószerek egyaránt alkalmasak. A készítmények tartalmazhatnak továbbá más, gyógyászatiig aktív komponenseket is, melyek a találmány szerinti vegyületekkel együtt megfelelően adagolhatok fertőzéses betegségek kezelésénél, ilyenek például más antibakteriális szerek, köhögés elleni szerek, fájdalomcsillapítók, probenecid stb. Különösen megfelelők azok az antibakteriális szerek, például a penicillinek vagy a cefalosporinok, amelyek a találmány szerinti vegyületek in vivo hidrolízisében keletkező egyik vagy mindkét aktív komponenssel szinergetikusan fejtik ki hatásukat. Az I általános képleű vegyületek akár önmagukban, akár sók formájában használhatók fel. A vegyületek önmagukban vízben csak gyengén oldódnak, viszont számos só, például a hidrokloridok vízben gyorsan feloldódnak. Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek gyógyászati célokra formulázhatók, beleértve a szuszpenziókat és a nem vizes kenőcsöket is. Orális kezelésre alkalmas kikészítési forma lehet például a találmány 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
