182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta (D20-ban): 1,48 (s, 3H; 2-CH3), 1,51 (s, 3H ; 2-CH3), 1,62 (s, 3H ; 2-CHg), 1,68 (s, 3H; 2-CH3), 1,4—-2,0 (m, 8H; (CH2)4), 3,47—3,75 (m, 4H; (CH2)2N), 4,71 (s, 1H; 3-H), 4,76 (s, 1H; 3-H), 5,46, 5,59, 5,62 és 5,66 (4d, J~4 Hz, 5-Hés 6-H), 5,93 (s, 2H; 0CH20) és 7,97 (s, 1H; N—CH = N) ppm. 22. példa 6ß-Jdd-penicillanoil-oxi-met il-6- [(hexah'dro-lH- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid A 21. példa szerinti eljárást követtük, de a megfelelő 6p-bróm-penicillanát helyett kälium-6ß-j0d-penicillanátot használtunk, és a cím szerinti tennéket-színtelen por formájában nyertük ki. Kitermelés: 49%. Az IR-spektrum (KBr) erős sávokat mutatott 1780 és 1680 cm-1 értékeknél. 27 23. példa l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-ilj-metilén-aminol-penicillanát-hidroklorid A) Tetrabutil-amm0nium-6ß-amino-penicillanät 4,32 g (20 mmól) 6ß-amino-penicillänsav, 6,8 g (20 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 50 ml diklór-metán és 20 ml víz jéghideg kevert elegyéhez lassan hozzáadtuk 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid 3,5 ml vízzel készült oldatát. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist 2x25 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítottuk, vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket viszkózus olaj formájában nyertük ki. Kitermelés: 56%. Az IR-spektrum (CHC13) erős sávokat tartalmazott 1760 és 1610 cm-1 értékeknél. B) l,l-I)ioxo-penicillanoil-oxi-6ß-amino-penicillanäthidroklorid 5,1 g (11 mmól) tetrabutil-ammónium-6f}-aminopenicillanát 25 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadtuk 3,73 g (10 mmól) jód-metil-l,l-dioxo-penicillanát 25 ml etil-acetáttal készült oldatát. Miután az elegyet 15 percig kevertük szobahőmérsékleten, a csapadékot leszűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot Sephadex® LH 20-on végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk, melyhez eluensként kloroform és hexán 65:35 arányú elegyét használtuk. A tisztított terméket 25 ml etil-acetátban feloldottuk, hozzáadtunk 25 ml vizet, majd a keverék pH-értékét 2 N sósav hozzáadásával 2,0-re állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük, fagyasztva szárítottűk, így a cím szerinti terméket színtelen por formájában kaptuk meg. Kitermelés: 46%. Az NMR-spektrum (D20-ban) 8-értékei: 1,52 (s, 3H; 2- CH3), 1,60 (s, 3H; 2-CH3) 1,65 (s, 3H; 2-CH3), 1,76 (s, 3H ; 2-CH3), 3,52—3,8 (s, 2H; 6-H), 4,78 (s, 1H; 3- H), 4,90 (s, 1H; 3-H), 5,05—5,25 (m, J = 4 Hz, 1H; 5-H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H ; 6-H), 5,78 (d, J = 4 Hz, 1H ; 5-H) és 6,08 (bs, 2H; 0CH2O) ppm. Belső etalonként tét ramet il-szilánt használt unk. 28 C) l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6ß-amino.penicillanát A 23. példa B) pontja szerint előállított hidrokloridot vízben feloldottuk, és jégfürdőn lehűtöttük. A vizes fázis pH-értékét 7-re állítottuk be úgy, hogy keverés közben hozzáadtunk etil-acetátot, valamint telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk, vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket sárga olaj formájában nyertük ki. Kitermelés: 90%. D) l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-f(hexahidrolH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid 1,43 g 1-tioformil-hexametilén-imin 20 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 1,90 g trietiloxónium-tetrafluor-borátot. Az oldatot fél óráig kevertük szobahőmérsékleten, majd jégfürdőn lehűtöttük. Ezután hozzáadtuk 4,15 g 1,1-dioxo-penicillanoiloxi-metil-6p-anúno-penicillanát és 1,80 ml N,N-diizopropil-etil-amin 20 ml száraz diklór-metánnal készült jéghideg oldatát, majd a reakcióelegyet vákuumban 0 °C-on lassan bepároltuk. 3 óra alatt az oldószer teljes egészét lehajtottuk. A maradékot 3X X100 ml dietiléterrel extraháltuk, a dietiléteres extraktumokat szárítottuk, majd faszénnel kezeltük. Hozzáadtunk 100 ml vizet, majd a pH-értékét 2 N sósav hozzáadásával 2,5-re állítottuk be, végű a vizes fázist fagyasztva szárítottuk. A kívánt terméket amorf por formájában kaptuk meg. A termék azonos az 1. példában előállítottal. Kitermelés: 68%. 24. példa l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid 4,15 g l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6ß-aminopenicillanát és 3,2 ml trietil-amin 25 ml száraz és alkoholmentes kloroformmal készült oldatához körülbelül —20 °C-os hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 2,0 g 1,-klór-metilén-hexametilén-iminium-klorid 10 ml száraz és alkoholmentes kloroformmal készült oldatát. Miután a reakcióelegyet fél órán át állni hagytuk —20 °C-on, a hőmérsékletet 15 perc alatt 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
