182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására

182663

penicillánsavat használtunk, és a cím szerinti terméket fagyasztással szárított színtelen por formájában kaptuk meg. Kitermelés: 35%.

Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta (a belső etalon tetrametil-szilán, CD3OD-ban): 1,46 (s, 3H; 2-CH3), 1,57 (s, 6H; 2-CH3), 1,74 (s, 3H;

2-CH3), 1,5—2,0 (m, 10H; (CH2)5), 3,2—3,8 (m, 6H; (CH2)2N, 6a-H és 6ß-H), 4,48 (s, 1H; 3-H), 4,63 (s, 1H; 3-H), 4,93 (m, 1H; 5-H), 5,53 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H), 5,63 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-H), 5,97 (s, 2H; 0CH20) és 8,18 (s, 1H; N-CH-N) ppm.

18. példa

l-(l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi)-etil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid

4,53 g (8 mmól) tetrabutil-ammónium-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penici]lanát 40 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadtuk 8,13 g (38%-os tisztaságú, 3,09 g-nak megfelelő, 8 mmól) 1- jód-etil-l,l-dioxo-penicillanát 25 ml etil-acetáttal készített oldatát. Miután 5 percig kevertük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, a tetrabutil-ammónium-jodidot szűréssel eltávolítottuk, és etil-acetáttal mostuk. A cím szerinti vegyületet a szűrletből vizes fázisba vittük át (40 ml) 1 X sósav (pH = 3,0, 5 °C) segítségével, majd a vizes fázisból szerves fázisba vittük át (etilacetát, 40 ml) vizes nátrium-hidrogén-karbonát (pH = = 7,0, 5 °C) segítségével. A szerves fázist vízzel mostuk, majd a cím szerinti vegyületet ismét átvittük vizes fázisba a fenti módon. A vizes fázis fagyasztással történő szárításával cím szerinti terméket kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 36%.

Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta (D20-ban): 1,50 (s), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,66 (d, J = 7), 1,73 (s), 1,5—2,0 (m), 3,20—3,85 (m), 4,61 (s), 4,75 (s), 5,10 (m), 5,53 (d, J = 4), 5,68 (d, J = 4), 7,05 (q, J=7) és 8,03 (s).

19. példa

l,l-Dioxo-6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-iI)-metiIénaminoj-penicillanát-hidroklorid

1,11 g (2 mmól) jód-metil-l,l-dioxo-6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillanát 10 ml dimetil-formamiddal készült jéghideg oldatához hozzáadtunk 0,7 g (2 mmól) nátrium-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-i])-metilénaminoj-penicillanátot. 30 percen át kevertük a reakcióelegvet szobahőmérsékleten, majd 40 ml etil-acetáttal hígítottuk, és 4X10 ml vízzel mostuk.

A szerves fázist vízzel elkevertük, miközben sósavat adagoltunk 3 pH eléréséig. A vizes fázist fagyasztva szárítottuk, így cím szerinti terméket kaptunk színtelen por formájában. Kitermelés: 83%.

Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta (CD3OD-ban, az etalon tetrametil-szilán): 1,47

25

14

(s, 3H ; 2-CH3), 1,58 (s, 6H; 2-CH3), 1,76 (s, 3H; 2-CH3), 1,25—2,25 (m, 8H; (CH2)4), 3,5—4,0 (m, 4H; (CH2)2N), 3,83 (s, 6H; OCH3) 4,67 (s, 1H; 3-H), 4,70 (s, 1H; 3-H), 5,29 (d, J = 4 Hz, IH; 5-H), 5,5—5,8 (m, 2H; 5-H és 5 6-H), 6,03 (m, 2H; OCH20), 6,26 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H), 6,71 (d, 2H; arom. 3-H és 5-H), 7,41 (t, 1H; arom. 4-H) és 8,21 (s, 1H; N-CH = N) ppm.

10 20. példa

Klavulanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)metilén-aminoj-penicillanát

15 0,23 g (0,5 mmól) jód-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il(-metilén-amino]-penicillanát 3 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához hozzáadtunk 0,1 g (0,5 mmól) lítium-klavulanátot. Miután a reakcióelegyet 90 percig kevertük szobahőmérsékleten, 20 ml 20 etil-acetáttal hígítottuk, és 4x10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkvertük 20 ml vízzel, miközben a

3-as pH-érték eléréséig sósavat adagoltunk az elegyhez. A vizes fázist elkülönítettük, 10 ml etil-acetáttal elkevertük, miközben a 7-es pH-érték eléréséig vizes 25 nátrium-hidrogénkarbonátot adtunk hozzá. A szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, és az így kapott olajat 8 g Sephadex LH—20-on történő kromatografálással tisztítottuk. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában nyertük ki.

30 Kitermelés: 20%

\z NMR-spektrum (CDCl3-ban, TMS etalon) a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,49 (s, 3H; 2-CH3), 1,65 (s, 3H ; 2-CH3), 1,4—2,0 (m, 8H; (CH2)4), 3,11 (d, J= 17 Hz, 1H; 6ß-H), 3,48 (dd, J= 17 Hz, J = 3 Hz, 1H ; 35 6a-H), 3,3—3,6(m,4H; (CH2)2N), 4,22 (d, J = 7Hz, 2H; CKjOH), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 1H; C = CH), 5,08 (s, 1H; 3-H), 5,18 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H), 5,51 (d, J = 4 Hz, 1H ; 5-H), 5,68 (d, J = 3 Hz, 1H ; 5-H), 5,87 (m, 2H ; O—CHaO) és 7,60 (s, 1H; N—CH = N) 40 ppm.

21. példa

45 6S-Bróm-penieillanoiI-oxi-metíI-6- [(hexahidro-lH- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid

6,52 mg (1,40 mmól) jód-metil-6-[(hexahidro-lH- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát 15 ml dimetil- 50 formamiddal készült oldatához hozzáadtunk 535 mg (1,68 mmól) kälium-6ß-br0m-penicillanätot. Miután 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, a k’everéket 60 ml etil-acetáttal hígítottuk, és 4X15 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, és vákuumban 55 körülbelül 20 ml-re pároltuk be. A koncentrátumhoz hozzáadtunk 15 ml vizet, majd az elegy pH-értékét keverés közben történő 0,5 N sósav hozzáadásával 3-ra állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük, és fagyasztással történő szárítás után cím szerinti terméket kap- 60 tunk színtelen hab formájában. Kitermelés: 49%.

26

y