182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 23 1. táblázat Példa Kiindulási anyag sorszáma R, 3. piperidil-1 4. 2,6-dimetil-piperidil-l 5. 2-metil-hexahidro-lH-azepin-l-il 6. 3-metil-hexahidro-lH-azepin-l-il 7. 4-metil-hexahidro-lH-azepin-l-il 8. hexahidro-l(2H)-azocin-l-il 9. oktahidro-lH-azonin-l-il 10. cisz-3-azabiciklo[3.3.0]-oktil-3 11. cisz-8-azabiciklo[4.3.0]-nonil-8 12. példa l-(l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi)-etiI-6 [(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid Az 1. példa szerinti eljárást követtük, de a klórmetil-l,l-dioxo-penicillanát helyett l-klór-etil-l,l-dioxo-penicillanátot használtunk, így l-(l,l-dioxo-penicillanoiI-oxi)-etil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidrokloridot kaptunk színtelen hab formájában. Kitermelés: 10—20%. 13. példa l,l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid 5,85 g (18 mmól) 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)metilén-aminoj-penicillánsav és 6,12 g (18 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 35 ml diklór-metánnal és 35 ml vízzel készült, lehűtött elegyéhez keverés közben hozzáadtunk 18 ml 2 N vizes nátriumhidroxidot. A szerves fázist elkülönítettük, a vizes fázist ismét extraháltuk 15 ml diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az így kapott színtelen olajat feloldottuk 100 ml etil-acetátban, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson körülbelül térfogatának felére pároltuk be. A koncentrátumhoz egy részletben hozzáadtunk egy, 5,6 g (15 mmól) jód-metil-l,l-dioxo-penicillanátot tartalmazó oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertük. A kicsapódott tetrabutil-ammónium-jodid szűréssel történt eltávolítása után a szűrlethez hozzáadtunk 75 ml vizet, majd a kevert elegy pH-értékét 5 °C-on 1 N sósav hozzáadásával 3,0-ra állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük, és egy etil-acetátos réteg (50 ml) alatt a pH-értékét 0,5 M-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát keverés közbeni hozzáadásával 7,2-re állítottuk be. A szerves fázis elkülönítése után 50 ml vizet adtunk az elegyhez, majd a pH-értékét keverés közben hozzáadott 1 N sósav segítségével 3,0-ra állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük, és fagyasztással történt szárítás után cím szerinti terméket kaptunk színtelen amorf por formájában. Kitermelés: 86%. A fenti termék 5 g-jának 15 ml etanollal készített oldatát izopropanollal (körülbelül 20 ml) zavarosodásig hígítottuk, és beoltottuk. Egy órán át tartó, szobahőmérsékleten végzett keverés után nehéz kristályos csapadék képződött. A keveréket fokozatosan hígítottuk izopropanollal (40 ml), és 3 órán át tartottuk 5 °C-on. A csapadékot leszűrtük, izopropanollal, majd éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, így az 1. példa termékével azonos 1,1-dioxo-penicilIanoil-oxi-metil- 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penii'illanát-hidrokloridot kaptunk színtelen kristályok formájában, melynek olvadáspontját a 120 ,°C felett bekövetkező lassú bomlás miatt nem tudtuk pontosan meghatározni. Kitermelés: 77%. 14. példa Klavulanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-iI)metilén-aminoj-penicillanát-hidroklorid Az 1. példa szerinti eljárást követtük, de kálium-1.1- dioxo-penicillanát helyett nátrium-klavulanátot használtunk, valamint a reakcióidőt 16 órára csökkent ettük. A kívánt terméket sárgás hab formájában kaptuk meg. Kitermelés: 5%. 15. példa 1.1- Dioxo-6a-klór-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino j-penicillanáthidroklorid A 2. példa szerinti eljárást követtük, de klór-metil-1.1- dioxo-penicillanát helyett klór-metiH,l-dioxo-6a klór-penicillanátot használtunk, és cím szerinti terméket kaptunk sárgás por formájában. Kitermelés: 19%. 16. példa 6ß-Br0m-penicillanoiI-oxi-metil-6-](hexähidro-lH- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hídroklorid A 2. példa szerinti eljárást követtük, de klór-metil-1.1- dioxo-penicillanát helyett klór-metil-S(3-bróm-penicillanátot használtunk, és a kívánt terméket amorf por formájában kaptuk meg. Kitermelés: 14%. 1 7. példa 1.1- Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-[(hexahidro-1 (2H )-azocin- 1-il )-metilén-amino ]-penicillanát -hidroklorid A 13. példa szerinti eljárást követtük, de ,6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillánsav helyett 6-[(hexahidro-l(2H)-azocin-l-il)-metilén-amino]-24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
