182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,54 (s, 3H; 2-CH3), 1,66 (s, 3H; 2-CH3), 4,60 (s, 1H; 3-H), 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H; OCH2Cl) és 5,83 (s, 1H; 5-H) ppm. Belső etalonként tetrametilszilánt használtunk. 21 B) Klór-metil-6p-bróm-penicillanát 1,63 g (4 mmól) klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát 40 ml benzollal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában és 0 °C-on hozzáadtunk 1,16 g (4 mmól) tri-n-butil-ón-hidridet. Miután az elegyet 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároltuk. A visszamaradt olajat szilikagélen végzett száraz oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk (az eluálószer petroléter és etil-acetát 85:15 arányú elegye volt), és tiszta klór-metil-6[3-bróm-penicillanátot kaptunk, enyhén sárgás olaj formájában. Kitermelés: 46%. A termék NMR-spektruma azonos volt a 15. előállításban ismertetettel. 28. előállítás Bróm-metil-l,l-dioxo-penicillanát 1,0 g nátrium-bromid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadtunk 0,28 g (1 mmól) klór-metil-l,l-dioxo-penicillanátot, és az elegyet 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 50 ml etil-acetáttal történő hígítás után az elegyet 4x10 ml vízzel mostuk, szárítottuk, végül vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva cím szerinti terméket kaptunk sárgás olaj formájában. Kitermelés: 45%. Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,49 (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 3,52 (m, 2H ; 6-H), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,75 (m, 1H; 5-H) és 5,98 (ABq, J = 4,5 Hz, 2H; OCH2Br) ppm. Belső etalonként tetrametil-szilánt használtunk. Az alábbiakban további példákkal mutatjuk be a találmányt anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk. 1. példa 1, l-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6- [(hexahidro- 1H- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid 1,87 g (5 mmól) klór-metíl-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát 25 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadtunk 1,36 g (5 mmól) kálium-l,l-dioxo-penieillanátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át kevertük. 75 ml etil-acetát hozzáadása után az elegyet 4x25 ml vízzel mostuk a dimetil-formamid eltávolítása céljából. A visszamaradt szerves fázist szárítottuk, majd faszénnel színtelenítettiik. A faszén szűréssel történő eltávolítása után a szűrletet körülbelül 30 ml-re töményítettiik be, majd 25 ml vizet adtunk hozzá. A keverék pH-értékét 4 N sósav keverés közbeni hozzáadásával 2,6-ra állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük és fagyasztással történő szárítás után a kívánt terméket kaptuk amorf por formájában. Kitermelés: 27%. Az NMR-spektrum a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,48 és 1,55 (2s, 6H; C(CH3)2), 1,60 és 1,72 (2s, 6H ; C(CH3)2), 1,68 (b, 8H; CH2CH2CH2), 3,65 (m, 6H: 0H2NCH2, 6«-H és 6ß-H), 4,68 (s, IH; 3-H), 4,75 (s, 1H; 3-H), 5,08 (dd, Jl = 2 Hz, 1H; 5-H), 5,56 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H), 5,68 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-H), 6,02 fs, 2H; 0CH20) és 8,03 (s, 1H; N—CH = N) ppm. Etalonként tetrametil-szilánt használtunk. A fenti termék 0,5 g-jának 1,5 ml metanollal készült oldatához izopropanolt adagoltunk mindaddig, mig zavarosodást nem észleltünk, és a kristályosodást kaparással indítottuk be. 24 órás hűtőszekrényben való tárolás után a kristályokat leszűrtük, izopropanollal mostuk, vákuumban szárítottuk, így cím szerinti terméket kaptunk színtelen és kristályos formában, amelynek olvadáspontját a 120 °C felett bekövetkező lassú bomlás miatt nem tudtuk meghatározni. Az TR-spektrum (KBr) sávjai: =1690 és 1790 (széles) cm-1. 2. példa 1,1- Dioxo-penicillanoil-oxi-met il-6- [ (hexahidro- 1H- azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillanát-hidroklorid 1,63 g (5 mmól) 6-[(hexahidró-lH-azepin-l-il)-metilén-amíno]-penicillánsav és 0,7 ml (5 mmól) trietilamin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadtunk 1,41 g (5mmól) klór-metil-l,l-dioxo-penicillanátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük. 75 ml etil-acetáttal történő hígítás után a keveréket 4x20 ml vízzel mostuk, és szerves fázist szárítottuk, majd faszénnel színtelenítettiik. A faszén szűréssel történt eltávolítása után a szűrlethez hozzáadtunk 35 ml vizet. A keverék pH-értékét 2 N sósav keverés közben történő hozzáadásával 2,8-re állítottuk be. A vizes fázist elkülönítettük, fagyasztással szárítottuk, így az 1. példáéval azonos amorf terméket kaptunk. Kitermelés: 21%. 3—11. példa A 2. példa szerinti eljárást hajtottuk végre, de a 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillánsav helyett az 1. táblázatban felsorolt amidinopenicillánsavakat használtuk, így az ezeknek megfelelő I általános képletű vegyiileteket kaptuk. Kitermelés: 10—20%. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
