182662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido- 2-benzazepin-származékok előállítására
182662 2. példa 2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-piriinido[5,4-d][2] benzazepin előállítása 16 g (0,047 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro- 4-(dimetil-amino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on és 12,5 g (0,07 mól) guanidin-karbonát 460 ml metanollal képezett szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten egy részletben 7,5 g (0,14 mól) nátriummetilátot adunk. 10 perc múlva 290 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk. A fenti mennyiségű nátrium-metilátot és guanidin-karbonátot még kétszer hozzáadjuk kétórás időközökben és a keverést egv éjjelen át folytatjuk. Ezután 460 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanol-metilénklorid-elegybői történő átkristályosítása után (13,8 g/87%) 245—248 °C-on olvadó, cím szerinti vegyidet marad vissza. A fenti cím szerinti vegyidet 100 ml 1:1 arányú metanol-metilénklorid-eleggyel képezett oldatát leszűrjük és gőzfürdőn térfogatának felére bepároljuk. A szőriéihez 5 ml 5,7 n etanolos sósavat adunk és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló halványsárga kristályokat lezűrjük, etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott dihidroklorid-só 232— 237 °C-on olvad. Kitermelés: 1,35 g (89%). 3. példa 9-klór-2-metil-7-fenil-5H-pirimido [5,4-d ] [2 jbenzazepin előállítása 1,6 g (0,005 mól) 8-klór-3,4-dihidro-4-(dimetilaminometilén)-l-fenil-5H-2-benzazepin-5-on és 0,7 g (0,0075 mól) acetamidin-hidroklorid 50 ml metanollal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverés közben, egy részletben 0,8 g (0,015 mól) nátrium-metilátot adunk. Az elegyhez 10 perces keverés után 30 ml metilénkloridot adunk és a keverést folytatjuk. 2 óra múlva további 0,8 g (0,015 mól) nátrium-metilátot és 0,7 g (0,0075 mól) acetamidinhidrokloridot adunk hozzá. Űjabb 2 óra elteltével további 0,015 mól nátrium-metilátot és 0,0075 mól acetamidin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át továbbkeverjük. Ezután 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml meleg hexánban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük. Kristályosodás lép fel. Az oldószer bepárlásával második generációt kapunk. Hexános átkristályosítás után (aktív szén felhasználásával) csaknem fehér, 120—122 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 1,15 (72%). 15 4. példa 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-metil-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin előállítása 5,1 g (0,015 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fend)-3,4-dihidro- 4-[(dimetilamino)-metilén]-5H-2-benzazepin-5-on és 2,1 g (0,0225 mól) acetamidin-hidroklorid 150 ml metanollal képezett oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverés közben egy részletben 2,4 g (0,045 mól) nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 90 ml metilénkloridot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. 2 óra elteltével 2.4 g (0,045 mól) nátrium-metilátot és 2,1 g (0,0225 mól) acetamidin-hidrokloridot adunk hozzá. Újabb 0,045 mól nátrium-metilátot és 0,0225 mól acetamidinhidrokloridot adunk hozzá 2 órás időközökben és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék hexános átkristályosítása után (aktív szén jelenlétében) 104— 107 °C-on olvadó, fehér kristályokat kapunk. Kitermelés: 3,5 g (69%). 5. példa 2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin és 2-dimetilamino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)- 5H-pirimido[5,4-d ] [2[benzazepin előállítása 7,0 g (0,0204 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro- 4- [dimetilamino)-metilén ]-5H-2-benzazepin-5-on és 3.5 g (0,0833 mól) ciánamid 300 ml vízmentes etanollal képezett oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon az N,N-dimetilamino-vegyiiletet kapjuk. A szürleteket bepároljuk, szűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk; ekkor az amino-vegyületet nyerjük. A szűrletet bepároljuk, diklórmetánban oldjuk és Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot diklórmetánnal eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk és metanolból kristályosítjuk; ily módon további N,N-dimetilamino-vegyületet kapunk. A termék mintáját diklórmetán-éterelegyből átkristályosítva 175—180 °C-on olvadó, fehér tűket kapunk. Kitermelés: 3,9 g (52%). Az oszlopot ezután 5% étert tartalmazó diklórmetán-éter-eleggyel, majd éterrel eluáljuk. Az éteres frakciókat bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. További mennyiségű amino-vegyületet kapunk. A termék mintájának metanolos átkristályosítása után 242—247 °C-on olvadó fehér prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (14%). 0,2 g (0,5 millimól) N,N-dimetilamino-vegyület 5 ml metanollal képezett oldatához 0,05 g (0,5 millimól) metánszulfonsavat adunk. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat izopropanolból kristályosítjuk és metanol-éter-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
