182662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido- 2-benzazepin-származékok előállítására

182662

B = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin ;

C = 9-klôr-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 [ benzazepin-2-amin ;

D = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-2-metil-5H- pirimido- [5,4-d ] [2 ]benzazepin-dihidroklorid ;

E = 9-klór-7-(2-klór-feniI)-4,5,6,7-tetrahidro-2-metillH-pirimido- [5,4-d] [2]benzazepin-dihidroklorid ;

F = 9-klór-7-(2-klór-feniI)-6,7-dihidro-2,6-dimetil-13

5H-pirimido- [5,4-d ] [2 [benzazepin-metánszulfonsavas só (1:2);

G = 9-klôr-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin-2-ol ;

5 H = 9-klôr-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2] benzazepin ;

I = 9-klôr-7-(2-fluor-fenil)-2-metoxi-5H-pirimido [5,4 -d ] [2]-benzazepin ;

K = 9-klôr-7-(2-fluor-fenil)-N,N-dimetiI-5H-pirimido 10 [5,4-d ][2]-benzazepin-2-amin.

14

Táblázat

Tesztvegyiilet

Ferde felület teszt egéren ED50 mg/kg p.o.

Lábsokk teszt egéren; hatásos dózis mg/kg P °Nem érzéstelenített macska teszt (minimális hatásos dózis mg/kg p.o.)

Metrazol-teszt egéren EDso mg/kg p.o.

Toxicitás egéren LD50 mg/kg p.o. i.p.

A.

>400

10

0,5

0,74

>1000

450

B.

215

2,5

2,5

0,59

>1000

>1000

C.

>400

3,125

1

0,52

>1000

>100

D.

>400

50

2,3

>1000

350

E.

>400

>200

34

650

170

F.

>400

>100

>20

7,7

>1000

450

G.

>400

50

20

6,3

O

o

o

A

>1000

H.

>400

2

1

0,37

900

>1000

I.

>400

30

20

2,6

>1000

>1000

K.

>400

10

10

1,1

>1000

>1000

A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 1—500 mg (I) általános képletü 35 hatóanyagot, vagy egy ilyen mennyiségű gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sót tartalmazhatnak. A dózis orális adagolás esetében előnyösen kb. 1—100 mg, míg parenterális adagolás mellett előnyösen kb. 1—50 mg. Az alkalmazandó dózis minden esetben a beteg 40 egyéni szükségleteitől és az orvos előírásaitól függ.

A fenti dózis-tartományok ezért csupán tájékoztató jellegű információnak tekintendők, melyeknél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.

A fentiekben használt „adagolási egység” kifejezé- 45 sen emlősöknek beadható, a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez elegendő előre-meghatározott mennyiségű hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hígító-, hordozóvagy vivőanyagokat tartalmazó különálló kikészítési formákat értünk. 50

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

2-amino-9-klór-7-fenil-5H-pirimido [5,4-d ] [ 2 ]benzazepin előállítása

10 g (0,032 mól) 8-klór-3,4-dihidro-4-)dimetilaminometilén)-l-fenil-5H-2-benzazepin-5-on és 8,5 g (0,047 mól) guanidin-karbonát 250 ml metanollal képezett szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben és szobahőmérsékleten egy részletben 5,1 g (0,094 mól) nátrium-metilátót adunk. Ezután 10 perc elteltével 150 ml metilénkloridot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. A fenti mennyiségű guanidin-karbonátot és nátrium-metilátot még kétszer hozzáadjuk, 2 órás időközökben és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. Ezután 250 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 209—210 °C-on olvadó világos cserszínű kristályokat kapunk. Metilénklorid-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 210—211 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmákat nyerünk. Kitermelés:

9,1 g (92%).

60

8