182662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido- 2-benzazepin-származékok előállítására
182602 (It)-* (lu) Az (It) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-karbonáttal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk 1—4 szénatomos alkanolos (pl. metanolos) közegben kb. 0—65 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrolízist alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) 1—5 szénatomos alkanol és víz jelenlétében hajtjuk végre. Ezenkívül savas hidrolízist is alkalmazhatunk, melyet vizes ásványi savakkal (pl. sósavval vagy kénsavval) megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban) kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajthatunk végre. p) eljárásunk szerint a dezoxigénezést önmagukban ismert módszerekkel pl. foszfortrikloriddal, tri-(kis szénatomszámú)-alkil-foszfitekkel (pl. trietilfoszfittel), hexaklórdiszilánnal, Raney-nikkel stb. vagy más hasonló reaktánsokka! történő kezeléssel végezhetjük el. q) eljárásunk vázlatát és a kiindulási anyagok előállítását a VI. reakeió-sémán mutatjuk be. A képletekben X, Y és R18 jelentése a korábbiakban megadott és Z' jelentése könnyen lehasítható aeilcsoport. (IV(XIV) Az acilezést megfelelő acilezőszerekkel (pl. trifluoracetilkloriddal, p-toluol-szulfonilkloriddal, metánszulfonilkloriddal, hangyasav vagy ecetsav- vegyes anhidridjével, klórhangvasavetilészterrel, benziloxikarbonilkloriddal stb.) végezhetjük el. Az acilezést önmagukban ismert körülmények között hajthatjuk végre. A reakció során a kívánt, könnyen lehasítható acilcsoportot visszük be a molekulába (Z'). (XIV) ^(X V) A (XIV) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (pl. m-klór-perbenzoesavval) iners szerves oldószerben (pl. metilénkloridban) reagáltatjuk. A reakciót kb. 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő kb. 40—60 óra. (XV) -* (XVI) A Z' acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel lehasítjuk. Az alkalmazandó módszert Z' jelentésétől függően választjuk meg. így pl. a trifluoracetilvagy etoxikarbonil-csoportot lúgos hidrolízissel, a formilcsoportot savas hidrolízissel és a benziloxikarbonilcsoportot hidrogénbromidos kezeléssel távolíthatjuk el. (XVI) vagy (XV)^(Iw) A (XVI) általános képletű vegyületeknek az (Iw) általános képletű vegyületekké történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel pl. dietilazodikarboxiláttal vagy N-halogénezéssel (pl. előnyösen N- brómozással), majd ezt követően lúgos körülmények között (ph tercier aminnal mint pl. trietilaminnal történő kezeléssel) végrehajtott hidrogénhalogenid-lehasítással végezhetjük el. 11 Amennyiben a (XV) általános képletű vegyiiletekben Z' tozil- vagy mezil-csoportot képvisel, a H—Z' általános képletű molekulát lúgos körülmények között (pl. egy alkálifém-alkoholáttal a megfelelő alkanolban pl. metanolos nátrium-metiláttal történő kezeléssel) hasíthatjuk le. Az (Iw) általános képletű vegyületek képződő 7H- izomerjeit megfelelő bázissal (pl. metanolos nátriummetiláttal) történő kezeléssel a kívánt (Iw) általános képletű vegyiiletté alakíthatjuk átizomerizálással. A teljesség kedvéért a p=l jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű közbenső termékek előállítását a VII. reakció-sémán mutatjuk be. A képletekben X és Y jelentése a korábbiakban megadott. A (XVII) általános képletű vegyületet valamely persavval (pl. m-klór-perbenzoesavval) reagáltatjuk iners szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilénkloridban vagy egy éterben). A reakciót kb. 0—40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A kapott keveréket frakcionált kristályosítással választhatjuk szét komponenseire. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján mindkét termék jelen van. A (XVIII) általános képletű vegyületet iners oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben mint pl. metilénkloridban; vagy dimetilformamidban vágj' magas forráspontú éterekben) reagáltatjuk dimetilformamid-dimetil-acetállal. A reakció-hőmérséklet kb. 0—100 °C, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletű pirimido-2-benzazepin-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban szedatív és anxiolitikus szerként alkalmazhatók. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos szerves vagy szervetlen, iners, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazhatnak. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vágj- folj'ékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) formában állíthatjuk elő. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari excipienseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat és puffereket), továbbá más gyógyászatiig hatásos anyagokat tartalmazhatnak. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek bizonyos jólismert teszteken (ferde felületen végzett teszt ; láb-sokk teszt ; nem-érzéstelenített macska-teszt és antipentametiléntetrazol-teszt — metrazol-teszt) mutatott hatását és toxicitását tüntetjük fel. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido [5,4- d][2]benzazepin ; 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
