182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 on nitrogénatmoszférában 14,7 ml 3 mólos dietiléteres metil-magnézium-bromid oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig ke vertetjük —78 °C-on, utána 8 g frissen desztillált acetaldehidet adunk hozzá, és további 45 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána —20 °C-ra melegítjük, és 50 ml 1 mólos káliumdihidrogén-foszfát oldatot adunk hozzá, és 5 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána 1 liter hideg etilacetátba öntjük, és egyszer 150 ml nátrium-klorid oldattal és utána kétszer 150 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A termékeket a metil-6a-bróm-6(l-(l-hidroxi-etil)-penicillánátot ésa metil-6ß-br0m-6j:-(l-hidroxi-etil)-penicillanátot szilikagélen, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel detektáljuk, kifejlesztő szerként 10%-os etilacetátot tartalmazó kloroformot használva. (d) 8,0 g metil-6-bróm-6-(l-hidroxi-etil)-penicillánát 200 ml 95%-os etanollal készült oldatához 800 mg kalcium-karbonátra lecsapott 10%-os palládium katalizátort adunk. Az oldatot 5 órán át rázatjuk 2xl05 Pa (2 atm) nyomáson hidrogéngázban. .A kiindulási anyag eltűnését 20% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon követjük. A katalizátort kiszűrjük, és 100 ml 1 mólos 7 pH-jú kálium-foszfát puffert adunk a szűrlethez. A keletkezett csapadékot szűrjük, és etanollal mossuk. Az etanolt vákuumban eldesztilláljuk, és 200 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az oldatot kétszer mossuk 50 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk* és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, így metil-6-(l-hidroxi-etil)-penicillánát nyers elegyét kapjuk. Az elegy 18 g-ját 20% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva oszlopkromatografáljuk, így 6,4 g metil-(5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-penicillánátot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClg) : $ = 2,4—2,7 (1H, d); 8 = 4,41 (1H, s); 8 = 3,74 (3H, s); 8 = 3,2—3,33 (1H); 8=1,25—1,35 (3H, d); 8 = 1,44 (3H, s); 8 = 1,61 (3H, s). (e) 6,2 g metil-(5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-penicíllánát 60 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogénatmoszférában 3,8 ml piridint és utána 3,3 ml klór-hangyasav-(2,2,2-triklóretil)-észtert adunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük, amíg az összes kiindulási anyag elreagál (amit 20% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal kifejlesztett vékonyrétegkromatogrammal vizsgálunk). Az oldatot utána 250 ml hideg diklór-metánba öntjük, és kétszer mossuk hideg 10%-os foszforsavoldattal, egyszer híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és utána vízzel. Vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 10,0 g metil-(5R, 6S, 8R)-6-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)penicillanátot kapunk. A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 8 = 5,13—5,16 (1H, d); 4,78 (2H, s); 4,43 (1H, s); 3,76 (3H, s); 3,38—3,58 (1H); 1,45—1,63 (9H). (f) 9,1 g metil-(5R, 6S, 8R)-6-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-penicillanát 350 ml desztillált metilén-15 kloriddal készült oldatához —20 °C-on nitrogéngáz alatt széntetrakloriddal készült 62,3 ml 1 mólos klóroldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig —20 °C-on keverjük, és a reakció befejeződését vékonyrét eg - kromatografálással (oldószer: kloroform) határozzuk meg. Az oldatot vákuumban bepárolva 10,0 g terméket kapunk, amely (3S, 4R, 5R)-l-[(2-metil-l-metoxikarbonil)-prop-l-enil]-3-(l-triklóretoxi-karboniloxiet il ) -4-klór-azetidin-2-on. Infravörös spektruma: 1720, 1770—1790 cm-1 (kloroformos oldatban). Magmágneses rezonanciaspektruma (CDC13) : $ = 5,79—5,81 (1H, d), 4,75 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,0 (3H, s), 1,45—1,54 (3H, d). (g) 7,7 g nyers (3S, 4R, 5R)-l-[2-metil-l-(metoxikarbonil)-l-propenil]-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxieti])-4-klór-azetidin-2-on 250 ml diklór-metánnal készült oldatán körülbelül —78 °C-on 45 percig ózont vezetünk át. (A kiindulási anyag eltűnését kloroformmal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon követjük.) A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk állni —78 °C- on fölös ózonnal. Utána nitrogént buborékoltatunk át rajta 3—5 percig, és végül 3 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 2 óráig hagyjuk állni. Utána ismét nitrogént buborékoltatunk át az oldaton, a fölösleges dimetil-szulfid eltávolítására. Az oldószert kívánt esetben eltávolítjuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. így (3S, 4R, 5R)-l-(2-metoxi-l,2-dioxoetil)-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-4-klór-azetidm-2-ont kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai : 8=5,97—6,0 (1H, d); 8 = 5,76 (2H, s); 8 = 4,93 (2H, s); J=1 Hz; 8=1,45—1,55 (3H, d). (h) 7,8 g kálium-hidroxid 150 ml vízzel és 150 ml etanollal készült oldatához 0 °C-on 15,3 ml etántiolt adunk. Az elegyet 10 percig kevertet jük, utána 38,5 ml szén-diszulfidot adunk hozzá. Az oldat sötétsárga színűvé változik, utána még 10 percig kevertetjük. A (g) pontban kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és beleöntjük ebbe az oldatba. A reakcióelegyet utána 45 percig kevertetjük, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót kloroformmal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon követjük. Mikor a reakció befejeződött, 200 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez, majd ezt követően 20 g citromsav 200 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 5 percig kevertetjük, utána 500 ml diklór-metánba öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, előbb vízzel mossuk, majd hideg híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és utána ismét vízzel. Vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers reakcióterméket durvaszemcsés szilikagélen 20% kloroformot tartalmazó hexán elegytől 100% kloroformig változó eluálószerrel kromatografáljuk, így 6,4 g (3S, 4R, 5R)-etil-[3-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-2-azetidinon-4-il]-trítio-karbonátot kapunk, amely másképp (3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxi-karboníloxietil)-4-(etiltio-karbonoiltio)-azetidin-2-onként is nevezhető. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
