182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 majd ezt követően 20% dietil-étert tartalmazó széntetrakloriddal eluálva 15 g sárga olajat kapunk, amely a címvegyület izomereinek elegye. Protonmágneses rezonanciaspektrum alapján a cisz:transz izomerek aránya körülbelül 2:1. (b) EtiI-[l-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-(l-triklór-etoxikarboniloxi-etil)-2-azetidinon-4-il J-tritiokarbonát előállítása 15,0 g etil-[l-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-(l-hidroxietil)-2-azetidinon-4-il]-tritiokarbonátot és 4,3 ml piridint oldunk 50 ml diklór-metánban, és keverés közben 0—5 °C-on cseppenként hozzáadunk 7,4 ml klórhangyasav-(triklór-etil)-észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, 0,2 n kénsavoldattal, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott elegyet utána szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluálószerként hexán/diklór-metán elegyeket használva. Az elsőként eluált komponens egy olajként kapott transz-izomer (magmágneses rezonanciaspektrum alapján). Hidrolízis után ebből a 92—93 °C olvadáspontú deszililezett tiokarbonátot kapjuk, amely azonos az A) előállítás (f) pontjában előállított főbb izomerrel. A másodikként eluált komponens a jelen példa címvegyiiletének egy cisz-izomere, amelyet sárga olajként kapunk. (v‘“f 1750 cm-1). A harmadik eluált komponens a címvegyület egy másik cisz-izomere, amelyet 80—85 °C olvadáspontú viaszos sárga anyagként kapunk. A végső komponens a címvegyület fennmaradó transz-izomere, amelyet sárga olajként kapunk. Ennek hidrolízisével a 64—67 °C olvadáspontú deszililezett transztiokarbonátot kapjuk, amely az A) előállítás (f) pontjában nyert kisebb mennyiségű izomerrel azonos. (c) cisz-Etil-{3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-2- azetidinon-4-il}-tritiokarbonát (két izomer) előállítása. (1) 1. izomer. A (b) pontban először eluált cisz-N-szilil-izomert tetrahidrofurán :víz : tömény sósavoldat ( 20:1:1) térfogatarányú elegyében szobahőmérsékleten kevertetve addig hidrolizáljuk, amíg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció befejezettnek látszik. A reakcióelegyet dietil-éter :víz eleggyel rázva extraháljuk, és a szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter -.hexán elegyből kristályosítjuk, így 108—111 °C olvadáspontú sárga tűs kristályokat kapunk. 13 8 (2) 2. izomer. A (b) lépésben másodikként eluált cisz-N-szilil-izomerből kiindulva hasonló eljárással a megfelelő tiokarbonátot kapjuk, amely dietil-éter/hexán elegyből 118—120 °C olvadásponté sárga tűkként kristályosítható. 14 C) előállítás (38, 4R, 5R)-Etil-{3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)et il ]-2-azetidinon-4-il}-tritiokarbonát előállítása (a) 100 g 6ß-amino-penicillänsav 1200 ml 2,5 n kénsavoldattal készült oldatához 150 g nátrium-bromidot adunk. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on egyidejűleg hozzáadjuk 40 g nátrium-nitrit 150 ml vízzel készült oldatát és 40 ml brómot. Az adagolást 10 perc alatt befejezzük, a hőmérsékletet 0 °C és 5 °C között tartva. A reakcióelegyet 1 órán át élénken kevertetjük, majd megszűrjük. A szűrőpogácsát vízzel mossuk, majd 600 ml etil-aeetáttal oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, híg hideg nátrium-hidrogén-szulfit oldattal és újból vízzel mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. így 67 g anyagot kapunk, amely a magmágneses rezonanciaspektrum adatai alapján 6,6-dibróm-penicillánsav és 6ß-br0m-penicillänsav 85:15 arányú elegye. Az infravörös spektrum adatai : Vmax(CHCl3)) : 1728 és 1800 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClg): 8 = 5,7 (1H, s); 8 = 4,5 (1H, s); 8=1,55— 1,67 (6H). (a) 67 g 6,6-dibróm-penicillánsav és 6ß-br0m-penieillánsav 85:15 elegy 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 37,3 g finomra elporított kálium-karbonátot adunk. Az oldatot 5—10 percig kevertetjük, és 38,3 g metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet utána még 2 órát kevertetjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával követjük, eluálószerként diklór-metánt használva. A reakció befejeződésekor az oldatot dekantáljuk, és az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk, míg 100 ml oldatot kapunk. Ehhez 600 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot utána vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 63 g nyers metil-észtert kapunk. Ezt követően 48 g tiszta metil-6,6-dibrómpenicillánátot különítünk el a nyerstermékből nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, eluálószerként diklór-metánt használva. A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13): 8 = 5,7 (1H, s); 8 = 4,48 (1H, s); 8 = 3,73 (3H, s); 8=1,42 (3H, s); 8=1,59 (3H, s). (c) 13,7 g metil-6,6-dibróm-penicillánát 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához —78 °C-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
