182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182601 Az infravörös spektrum adatai: 1600 és 1770 cm-1. 130 mg allil-(5,6-ci,sz)-2-etiltio-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karboxilát 0,7 ml diklór-metánnal és 1,4 ml etil-acetáttal készült oldatához 7,0 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium-(0)-t, 7 mg trifenil-foszfint és 0,63 ml 0,5 mólos etil-acetátos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk. A termék rögtön kiválik, és 0,5 óra keverés után szűrjük, mossuk etil-acetáttal és dietiléterrel, így 105 mg káIium-(5,6-cisz)-2-etiltio-6-(lhidroxi-etil)-peném-3-karboxiIátot kapunk. Forgatás: [a]2«=_145,90 (c = 0,1 ; víz). A mágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 8 = 1,23—1,43 (6H); 8 = 2,78—3,12 (2H); 8 = 3,84— 4.02 (1H); 8 = 4,15—4,23 (1H); 8 = 5,72—5,77 (1H, d). (g) Az előbbi (a)—(f) pontokban részletezett eljárások ismétlése (3S, 4R, 5R)-benzil-[3-(l-triklór-etoxikarboniloxi-etil)-2-azetidinon-4-il]-tritiokarbonát, (3S, 4R, 5R)-(2-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-[3-(ltriklór-etoxi-karboniloxi-etil)-2-azetidinon-4-il)]-tritiokarbonát és (3S, 4R, 5R)-n-butil-[3-(l-triklóretoxi-karboniloxi-etil)-2-azetidinon-4-il]-tritiokarbonát alkalmazásával az (5,6-cisz)- és az (5R, 6S, 8R)kálium-6-(l-hidroxi-etil)-2-benziltio-peném-3-karboxilátot, az (5,6-cisz)- és az (5R, 6S, 8R)-kálium-6- ( 1 -hidroxi-etil) -2-(hidroxi-etiltio) -peném -3-karboxilátot (összkitermelés 10% a tritiokarbonátra) és az (5,6-cisz)- és az (5R, 6S, 8R)-kálium-6-(l-hidroxi-etil)- 2-n-butiltio-penám-3-karboxilátot (Összkitermelés 12%-a a tritiokarbonátra) kapjuk. Az előzőkkel analóg módon eljárva és megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazva kapjuk a következő vegyii leteket : (5R, 6S, 8R)-2-(2-hidroxi-etiltio)-6-(l-hidroxi-etiI)peném-3-karbonsav-nátriumsó, halványbarna por, NMR-spektruma (D20): 1,24 (d, 3, J = 7), 3,Q (m, 2), 3,77 (t, 2, J(7), 3,63 (dd, 1, J=6,2), 4,15 (m, 1), 5,60 (d, 1, J = 2); (5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2'-karboxietiléntio)-peném-3-karbonsav-dinátriumsó, [*]d = + 153,7° (vízben), PMR-spektruma (D20): 1,36 (d, 2H), 2,6 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 8 és 2, 1H), 4,28 (m, 1H) és 5,71 (d, J = 2, 1H); (5R, 6S, 8R)-2-(l-propiltio)-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav-nátriumsó, barna por, infravörös spektruma (nujolban) vmax 1770 és 1600 cm-1; (5R, 6S, 8R)-2-(2-propiltio)-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav-nátriumsó, barna, higroszkópos por, infravörös spektruma (nujolban) vmax 1770 és 1610 cm-1, [a]f)6= +200° (c = 0,37, vízben); (5R, 6S, 8R)-2-(3-karboxi-propiltio)-6-(l-hidroxietil)-peném-3-karbonsav-dinátriumsó, halványbarna, higroszkópos por ; infravörös spektruma (nujol szuszpenzióban): Vmax 1775 és 1660 (br) cm-1 : 25 ftalidil-(5R, 6S, 8R)-2-(etiltio)-6-(l-hidroxi-etiI)-2- peném-3-karboxilát, NMR-spektruma (CDC13): 8 = 8,0—7,7 (4H, aromás), 7,45 (1H, benziles), 5,6 (1H, d, J=1 Hz), 4,15, (1H, m), 3,7 (1H, dd, J=l,9 Hz), 2,8—3,1 (2H, m), 2,65 (1H, széles, OH), 1,1—1,35 = 6H). (4 atm) nyomáson hidrogéngázban 0,1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében, majd az elegyet szűrjük, bepároljuk és szilikagélen diklór-metán/ dietil-éter eleggyel eluálva kromatografáljuk, így nyerjük a címvegyületet. Az infravörös spektrum adatai: Vmax * 1785 cm-1. Formázási példák A következő formázási példák néhány olyan adagolási formát szemléltetnek, ahogy a találmány szerinti antibakteriális szerek alkalmazhatók. A példák mindegyikében a hatóanyagot „Drog” kifejezéssel jelöljük, ami az alábbi vegyületek valamelyikét jelenti: kálium-(5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-etíltio-peném-3-karboxilát, (5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-amino-etiltio)peném-3-karbonsav, és (5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-etiltio-peném-3-karbonsav. Megjegyzendő azonban, hogy ezen vegyületek mindegyike helyettesíthető más I általános képletű vegyületek, különösen az A) előállítás előtt felsorolt vegyületek egyenlő hatású mennyiségeivel. 4. példa 26 Injektálható szuszpenzió mg/ml Steril drog 250,0 Benzil—alkohol 9,0 Metil-paraben (p-hidroxi-ben zoesavmetil-észter) 1,8 Propil-paraben (p-hidroxi-benzoesavpropil-észter) 0,2 Nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz 5,0 Polietilénglikol 4000 10,0 Povidon 5,0 Nátrium-citrát 15,0 Dinátrium-etilén-diamin-tetra-acetát 0,1 Injekciós minőségű vízzel 1,0 ml-re kiegészítve. A metil- és propil-parabent oldjuk fel az injekciós minőségű víz egy részében 65—70 °C-ra melegítve. Utána hűtsük le 25—35 °C-ra. Adjuk hozzá és vigyük oldatba a benzil-alkoholt, nátrium-citrátot, dinátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, polietilénglikol 4000-t, povidont és nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt. Szűrjük meg az oldatot, és autoklávban sterilizáljuk. A steril hatóanyagból készítsünk szuszpenziót, és engedjük át egy kolloidmalmon. Keverjük alaposan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
