182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-4-[(etiltio)-karbonotíoiltio]-2-azetidinon-l-il}-2-hidroxi-aeetátot kapunk. Forgatóképesség: [a]f,6 = + 46,9° (c = 0,2; etanol). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 8 = 6,07—6,21 (1H); 8 = 4,76 (2H, s);, 8 = 3,17—3,52 (3H) ; 8=1,22—1,54 (6H). (b) 9,0 g nyers allil-{(3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxikarboniloxi-etil)-4-[(etiltio)-karbonotioliltio]-2- azetidinon-l-il}-2-hidroxi-acetát 125 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 2,8 g metánszulfonil-kloridot adunk, majd ezt követően 2,5 g tiretil-amint. A reakciót 5% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramokon követjük. A keverést 45 percig folytatjuk, utána 125 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet utána egyszer hideg híg nátríumhidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. Az oldatot utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szemcsés szilikagélen kromatografáljuk 20% hexánt tartalmazó kloroformmal, így 6,9 g allil-{(3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-4-[(etiltio)-karbonotioiltio]-2-azetidinon-l-il}-2-klóracetátot kapunk. Az infravörös spektrum adatai: vraax(CHC]3): 1760—1700 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 8 = 6,23—6,29 (1H); 8 = 4,72 (2H, s); 8=1,24—1,56 (6H). C) 6,9 g allil-{(3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-4-[(etiltio)-karbonotioiltio]-2-azetidinonl-il}-2-klór-acetát 90 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 4,7 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 40 órát kevertetjük. (A reakció végbemenetelét diklórmetánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramokon követjük.) Utána további 780 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 40 óra múlva 300 ml dietil-éterbe öntjük, és kétszer mossuk vizes nátriumklorid oldattal és ötször vízzel. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szemcsés szilikagélen diklórmetánnal eluálva kromatografáljuk, így 6,1 g allil{(3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxí-karboniloxi-etil)-4- [(etiltío)-karbonotioiltio]-2-azetidínon-l-il}-2-(trifenilfoszfin)-acetátot kapunk. Forgatás : [a]!,6 =+77,0° Infravörös spektrum adatok: vma*(CHCl3): 1760—1780 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 8 = 6,3—6,4 (1H); 8 = 4,70 (2H, s); 8=1,16—1,49 (6H). D) 6,1 g allil-{(3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxi-etil)-4-[(etiltio)-karbonotioiltio]-2-azetidinonl-il}-2-(trifenil-foszfin)-acetát 400 ml toluollal készült 23 oldatát nitrogéngázban 22 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. (A reakciót 5% etil-acetátot tartalmazó toluollal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon követjük.) A toluolt utána nagyvákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szemcsés szilikagélen toluollal kromatografáljuk, amelyhez fokozatosan 0—10%-ig terjedő mennyiségű etil-acetátot adunk. így 1,5 g reakeióterméket kapunk, amelyet újra kromatografálunk, és utána 2% etil-acetátot tartalmazó toluollal eluálva nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 1,18 g allil-(5R, 6S, 8R)-2-etiltio-6-(l-triklóretoxi-karboniloxi-etil)-peném-3-karboxilátot és 240 mg allil-(5,6-cisz)-2-etiltio-6-(l-triklór-etoxi-karboniloxietil).-peném-3-karboxilátot kapunk. Az (5R, 6S, 8R)-izomer forgatása: [«]d® = + 172,8° (c = 0,25; etanol). Az 5,6-ci.s,--izomer forgatása: [a]ff =-f 156,4° (c = 0,45; etanol). (e) 1,18 g allil-(5R, 6S, 8R)-2-etiltio-6-(l-triklóretoxi-karboniloxi-etil)-peném-3-karboxilát 9,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz alatt 3 ml ecetsavat és 500 mg aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertetjük, ezalatt két adagban további 400 mg cinkport adunk hozzá. A reakció végbemenetelét 5% etil-acetátot tartalmazó toluollal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramokon követjük. A reakcióelegyet utána szűrjük, és 150 ml diklór-metánt adunk hozzá. Kétszer mossuk vízzel, háromszor hideg 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer nátrium-klorid oldattal, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 720 mg allil-(5R, 6S, 8R)- 2-etiltio-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karboxilátot kapunk. Hasonlóképp 220 mg allil-(5,6-cisz)-2-etiltio-6-(ltriklór-etoxi-karboniloxi-etil)-peném-3-karboxilátot a fenti eljárással 130 mg aIlil-(5,6-cisz)-2-etiltio-6-(lhidroxi-etil)-peném-3-karboxiláttá alakítunk át. (f) 700 mg allil-(5R, 6S, 8R)-2-etiltio-6-(l-hidroxietil)-peném-3-karboxilát 4 ml diklór-metánnal és 8 ml etil-aeetáttal készült oldatához nitrogéngáz alatt 46,6 mg trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyhez 4,86 ml 0,5 mólos etil-acetátos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk. Utána 51,1 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium-(0)-t adunk hozzá, és az oldatot 15 percig kevertetjük. További 100 mg trifenil-foszfint és 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium-(D)-t adunk hozzá, majd 10 ml dietil-étert. A termék lassan kiválik, és 1 óra múlva az oldatot szűrjük, és etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, így 45 mg kálium-(5R, 6S, 8R)-2-eti]tio-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karboxilátot kapunk. Az anyalúghoz további 20 ml dietilétert adunk. Éjszakán át történő hűtés után második adag kristályos terméket szűrhetünk ki, így további 90 mg káliumsót kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 8=1,25—1,49 (6H); 8=2,76—3,14 (2H); 8=3,85— 3,94 (1H); 8 = 4,12—4,37 (1H) ; 8 = 5,65—5,67 (1H, d). Forgatás : [a%6 = -145,2°. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
