182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 (g) Kálium-transz-6-( l-hidroxi-etil)-2-etiltio-peném-3-karboxilát előállítása. (1) 1. izomer. 52 mg allil-transz-6-(l-hidroxi-etil)-2-etiltio-peném- 3-karboxilát 1. izomer és 0,36 ml 0,5 mólos káliumetil-hexanoát 1,2 ml etil-acetáttal és 0,8 ml diklórmetánnal készült oldatát keverés közben argongáz alatt 3 mg trifenil-foszfinnal és 5 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium-(0)-val elegyítjük. Néhány perc múlva megindul a termék kiválása, és 30 perc múlva fölös mennyiségű etil-acetátot adunk hozzá, és a csapadékot centrifugáljuk. Dietil-éterrel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk, így a címvegyületet (50 mg) kapjuk sárga porként. Az infravörös spektrum adatai : : 3300, 1775 és 1600 cm-1. A kiindulási anyagok X-sugár kristallográfiás vizsgálatai szerint a termék sztereokémiailag 5R, 6S, 8S izomer, enantiomerével együtt. (2) 2. izomer. Az előbbi pont szerinti eljárást ismételjük 40 mg allil-transz-6-(l-hídroxi-etil)-2-etiItio-peném-3-karboxilát, 2 ml etil-acetát: diklór-metán (1:1) elegy, 0,26 ml 0,5 mólos kálium-2-etil-hexanoát, 3 mg trifenil-foszfin és 5 mg palládium-komplex alkalmazásával. 20 perc múlva 2 ml dietil-étert adunk hozzá fokozatosan, és a terméket centrifugáljuk, majd nagyvákuumban szárítva 33 g krémszínű porként a címvegyületet kapjuk. Infravörös spektrum adatok : vTM0' : 3400, 1780 és 1605 cm-1. A kiindulási anyagok X-sugár kristallográfiás vizsgálata szerint a termék sztereokémiailag 5R, 6S, 8R izomer, enantiomerével együtt. (h) A (g) pontban részletezett eljárást allil-cisz-6-(lhidroxi-metil)-2-etiltio-peném-3-karboxilát, alliltransz-6-(l-hidroxi-etil)-2-benziltio-peném-3-karboxilát, allil-transz-6-(l-hidroxi-etil)-2-[2-hidroxi-etil)tio]peném-3-karboxilát, allil-transz-6-(l-hidroxi-metil)-2- metiltio-peném-3-karboxilát és allil-transz-6-(l-hidroxi-etil)-2-(n-butiltio)-peném-3-karboxilát két izomerével megismételve kálium-cisz-6-(l-hidroxi-etil)-2- etiltio-peném-3-karboxilát két izomerét, azaz az 5R, 6R, 8R és az 5R, 6R, 8S izomereket kapjuk, mindegyiküket enantiomerével együtt; kálium-(5R, 6S, 8S)-6-(l-hidroxi-etil)-2-benziltio-peném-3-karboxilátot és a megfelelő 5R, 6S, 8R izomert, mindegyiket enantiomerével együtt; kálium-/ran«2-6-(l-hidroxietil)-2-[2-hidroxi-etil)tio]-peném-3-karboxilát két izomerét (az 5R, 6S, 8S és az 5R, 6S, 8R izomereket), mindegyiket enantiomerével együtt (kitermelés 95%); kálium-transz-6-(l-hidroxi-etil)-2-metiltio-peném-3-21 karboxilát két izomerét (az 5R, 6S, 8S és az 5R, 6S, 8R izomereket), mindegyiket enantiomerével együtt (kitermelés 95%); és kálium-transz-6-(l-hidroxi-etil)-. 2- (n-butiltio)-peném-3-karboxilát két izomerét (az 5R, 6S, 8S és az 5R, 6S, 8R izomereket), mindegyiket enantiomerével (kitermelés 90%) együtt. Az allil-transz-6- ( 1-hidroxi-etil ) -2- [ 2-alliloxi-karbonil-amino-etil)-tio]-peném-3-karboxilát két izomere mindegyikének 0,04 g-ját 0,5 ml diklór-metánban argongáz alatt 25 °C-on 0,04 g 2-etil-hexánsavval, (1,007 g trifenil-foszfinnal és 0,007 g tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládiummal kevertetjük. 3 óra múlva az egyes szilárd anyagokat centrifugáljuk, mossuk etilacetáttal, és 25 °C-on vákuumban szárítjuk. így a transz-6-(l-hidroxi-etil)-2-[2-amino-etil)-tio]-peném-3- karbonsav két izomerét (az 5R, 6S, 8S és az 5R, 6S, 8R izomereket) kapjuk, mindegyiket enantiomerével együtt. 2. példa Az 1. (g) példa szerinti kálium-transz-6-(l-hidroxietil)-2-etiltio-peném-3-karboxilát két izomerének 0,27—0,27 g-ját kevertetjük kiilön-külön 2 ml vízmentes dimetil-formamid, 0,17 ml pivaloiloxi-metilklorid és 0,15 g nátrium-jodid elegyével. A reakcióelegyet sötétben, nitrogéngáz alatt 5 órát kevertetjük, majd vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg nátrium-tioszulfát oldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így a (pivaloiloxi-metil)-transz-6- (l-hidroxi-etil)-2-etiltio-peném-3-karboxilát két izomerét (az 5R, 6S, 8S és az 5R, 6S, 8R izomereket) kapjuk, mindegyiket eneantiomerével együtt. Kitermelés 68%. Az 5R, 6S, 8R-izomer NMR-spektruma (CDClg): 8 = 5,9 (2H, Q), 5,6 (1H, d, J=1 Hz), 4,2 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J=l,9 Hz), 2,9—3,2 (2H, m), 2,6 (1H, OH), 1,2—1,4 (15H). 3. példa (a) 7,7 g (3S, 4R, 5R)-3-(l-triklór-etoxi-karboniloxietil)-4-[(etiltio)-karbonotioiltio)-azetidin-2-on 90 ml benzollal készült oldatához 3,5 g allil-glioxalátot adunk. A reakcióelegyet nitrogéngázban 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a vizet azeotroposan lassan elválasztva. (A reakciót 10% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramokon követjük.) Körülbelül 2,0 ml allilglioxalátot adunk még a reakcióelegyhez, és a víz azeotropos eltávolítását további 10 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet utána lehűtjük, és 150 ml benzolt adunk hozzá. A kapott oldatot 5x50 ml vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá, és nagyvákuumban háromszor bepároljuk, így 9,2 g nyers allil-{(3S, 4R, 5R)-3-(l-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
