182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 I) módszer [(I) reakcíóvázlat]: halogénezés A (XI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit halogénezziik. Termékként (Ii) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. A (XI) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R1 tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (ahol R6 jelentése a fenti), R3 hidrogénatomot jelent, R4 —OR7 általános képletű csoportot jelent (ahol R7 jelentése hidrogénatom) és A (2) általános képletű csoportot képvisel (ahol R2 jelentése a fenti). Ezek a vegyületek a korábban ismertetett élj árás változatokkal állíthatók elő. Halogénezőszerként ismert halogéntartalmú vegyületeket, például foszforhalogenideket (így foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot vagy foszforilkloridot), tionilkloridot és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így kloroformban, metilénkloridban vagy dimetilformamidban, célszerűen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. J) módszer [(J) reakció vázlat]: észterezés A (XII) általános képletű szabad karboxil-vegyületeket vagy azok sóit észterezzük. Termékként (Ij) általános képletű észter-vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. Az észterezést a kiindulási anyag kémiai, élettani és/vagy gyógyszerészeti sajátságainak előnyösebbé tétele érdekében hajtjuk végre. A (XII) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R5 szabad karboxil-csoportot jelent. Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a (XII) általános képletű szabad karboxil-vegyületeket, azok karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit észterező reagensekkel reagáltatjuk. A (XII) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai közül előnyösek a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak felsorolásánál megadott típusú anyagok. Észterező reagensként hidroxil-vegyületeket vagy azokkal egyenértékű reakcióképes származékokat használhatunk fel. A hidroxil-vegyületek például helyettesítetlen vagy helyettesített alkoholok, így alkanolok, aralkanolok, fenolok vagy hasonló vegyületek lehetnek. E vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkanolok (így acetoximetanol, propioniloximetanol, butiriloximetanol, pentanoiloximetanol, hexanoiloximetanol, acetoxietanol, propioniloxietanol, butiriloxietanol, pentanoiloxietanol, hexanoiloxietanol, acetoxipropanol, propioniloxipropanol, hexanoiloxipropanol, hexanoiloxihexanol 17 és palmitoiloximetanol), halogénezett rövidszénláncú alkanolok (így mono-, di- vagy triklóretanol), kis szénatomszámú cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkanolok (így 1-ciklopropil-etanol), szubsztituált ar-(rövidszénláncú)-alkanolok (így 4-nitro-benzilalkohol, 4-klór-benzilalkohol, 4-metoxi-benzilalkohol, 3,5-di-terc-butil-4- hidroxi-benzilalkohol, bisz(metoxifenil)-metanol és hasonló vegyületek), szubsztituált fenolok (így 4-metoxifenol) és a megfelelő helyettesítetlen alkoholok. A hídroxil-vegyületekkel egyenértékű reakcióképes származékok például a megfelelő halogenidek, alkánszulfonátok, fenilszulfonátok, sók, diazoalkánok, diazoaralkánok és hasonló vegyületek lehetnek. A halogenidek közül előnyösnek bizonyultak a kloridok, bromidok és jodidok. Az alkán- vagy fenilszulfonátok előnyös képviselői a megfelelő metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok és tozilátok. A hidroxil-vegyületek sói közül előnyösnek bizonyultak a megfelelő alkálifémsók, így lítium-, nátrium- és káliumsók. A diazoalkán- és diazoralkán-vegyületek közül előnyös származékokként említhetjük a diazometánt, diazoetánt, diazopropánt és difenil-diazometánt. A reakciót adott esetben az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hasonló folyadékban hajtjuk végre, azonban oldószermentes közegben is dolgozhatunk. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként adott esetben magukat a folyékony hidroxil-vegyületeket is felhasználhatjuk. A reakciót előnyösen az E) módszernél felsorolt szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében végezzük. Amennyiben (Ij) általános képletű helyettesített vagy helyettesítetlen arilésztereket (elsősorban fenilésztereket) kívánunk előállítani, úgy járhatunk el, hogy (a) a (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit az A) módszernél felsorolt kondenzálószerek jelenlétében fenollal vagy egy fenol-sóval reagáltatjuk, vagy (b) a (XII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait (előnyösen a megfelelő vegyes anhidrideket) bázis jelenlétében fenollal vagy egy fenolsóval reagáltatjuk. Ha a reakcióban olyan (XII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben A) (2) általános képletű csoportot jelent, és e csoportban R2 karboxilszubsztituenst hordozó alifás szénhidrogén-csoportot képvisel, a felhasznált reagenstől és a reakciókörülményektől függően adott esetben ez az utóbbi karboxilcsoport is észtereződhet. Oltalmi igényünk erre az eljárásváltozatra is kiterjed. Amennyiben az eljárás során az (Ij) általános képletű vegyületekkel analóg 2-cefem-származékok képződnek, e vegyületeket oxidációval, és a képződő S-oxid-származék redukciójával ismert módon a megfelelő 3-cefem-származékokká alakíthatjuk. Oltalmi igényünk erre a módszerre is kiterjed. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
