182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 a tiazolil-gyűrűben szabad amino-esoportot tartalmazó) képviselőit állítjuk elő. F) módszer [(F) reakció vázlat]: 3-hidroxi-cefam-vegyületek előállítása redukció útján A (IX) általános képletű vegyületek vagy sóik redukálásával (If) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit állítjuk elő. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R1 tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolilcsoportot jelent (ahol R6 jelentése a fenti), R3 jelentése hidrogénatom, R4 —OR7 általános képletű csoportot jelent (ahol R7 jelentése hidrogénatom), és A (2) általános képletű csoportot jelent (ahol R2 jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket például az A) módszernél közöltek szerint állíthatjuk elő. A redukciót a ketokarbonil-vegyületek hidroximetilén-származékokká alakításának ismert módszereivel hajthatjuk végre. Redukálószerként előnyösen alkálifém-bórhidridet (így nátrium-bórhidridet), sav (pél- dául sósav, kénsav, hangyasav vagy ecetsav) jelenlétében fémet (például cinket, vasat vagy rezet), vagy katalizátor (például palládium/csontszén rendszer, palládiumszivacs, Raney-nikkel, platina vagy platinakorom) jelenlétében hidrogént használhatunk fel. A reakciót rendszerint közömbös oldószerben, például vízben, valamely alkoholban (így metanolban vagy etanolban), dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten egyaránt végrehajthatjuk. A redukció során képződő (If) általános képletű vegyületek mikrobaellenes hatással rendelkeznek; e vegyületek azonban kiindulási anyagokként is felhasználhatók nagyobb aktivitású származékok előállításában. Előnyösen járunk el például akkor ha az (If) általános képletű vegyületeket a G) és H) módszernél közöltek szerint biológiailag aktívabb (Ih) általános képletű 3-cefem-vegyületekké alakítjuk. G) módszer [(G) reakció vázlat]: O-acilezés Az (If) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit (X) általános képletű vegyületekkel vagy e vegyületek sóival vagy reakcióképes származékaival reagáltatjuk. Termékként (lg) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. A (X) általános képletű vegyületekben levő R7 acil-csoport például az R7 acil-csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelentheti. A (X) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő savhalogenidek, savanhidridek, savazidok, aktív észterek, aktív savamidok és egyéb hasonló származékok lehetnek. A reakció-15 képes származékok meghatározásával kapcsolatban a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak meghatározásánál közöltekre utalunk. Előnyösnek bizonyultak a következő reakcióképes származékok : acilhalogenidek, például rövidszénláncú alkanoilhalogenidek (így acetilk.lorid), aroilhalogenidek (így benzoilklorid), rövidszénláncú alkánszulfonilhalogenidek (így mezilklorid, mezilbromid vagy etánszulfonilklorid), arilszulfonilhalogenidek (így tozilklorid), acilazidok, például rövidszénláncú alkánszulfonilazidok (így mezilazid), arénszulfonilazidok (így tozilazid) és hasonló vegyületek. Kiemelkedően előnyösen a rövidszénláncú alkánszulfonilhalogenidek és az arilszulfonilhalogenidek. A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, kloroformban vagy metilénkloridban, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha acilezőszerként acilhalogenideket használunk fel, a reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például az E) módszernél felsorolt anyagokat használhatjuk fel. Az ismertetett eljárással kapott (lg) általános képletű vegyületeket a H) módszernél közöltek szerint alakíthatjuk át az igen előnyös biológiai hatással rendelkező (Ih) általános képletű 3-cefem-vegyületekké. 16 H) módszer [(H) reakció vázlat) : 3-cefem-váz kialakítása Az (lg) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit bázissal kezeljük. Termékként (Ih) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. Ez az eljárás a zárólépése annak a műveletsorozatnak, amellyel a (IX) általános képletű 3-hidrox i-cefem-vegyiiletekből fokozott biológiai aktivitással rendelkező, (Ih) általános képletű 3-cefem-vegyületeket állítunk elő. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat, például fémhidroxidokat (így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot), fémkarbonátokat (így nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy magnézium-karbonátot), fémhidrogénkarbonátokat (így nátrium-hidrogénkarbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot), továbbá szerves bázisokat, például tercier aminokat (így trimetilamint, trietilamint vagy piridint) vágj’ alkálifémalkoxidokat (így nátrium-metoxidot vagy nátriumetoxidot) használhatunk fel. A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így alkoholokban, dimetilformamidban, kloroformban vagy metilénkloridban, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagjT kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
