182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 52 4. lépés: 1,5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szin-izomer) és 0,56 g nátrium-hidrogénkarbonátot keverés közben, szobahőmérsékleten 50 ml vízben oldunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott termék 15 ml dimetilformamiddal készített, —5 °C-os oldatába 0,93 g jódmetil-hexanoát 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml etilacetátot és 100 ml vizet adunk, és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 50 ml n-hexánnal mossuk, majd 50 ml n-hexánt és 25 ml dietilétert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált porszerű csapadékot leszűrjük, n-hexánnal mossuk és-szárítjuk. 1,0 g terméket kapunk, amely 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- metoxiimino-acetainido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter (szin-izomer) és 7-[2-(2- amino-4-tiazolil )-2-metoxiimino-acetamido ]-3-klórcef-2-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter (szin-izomer) elegye. 5. lépés : A 4. lépés szerint kapott 1,0 g termékelegyet 10 ml metilénkloridhoz adjuk. Az oldathoz 7 ml ecetsavat, 0,5 ml vízben oldott 20 mg nátrium-wolframátot (Na2W04 • 2H20 ), 5 ml metilénkloridot és 180 mg 35%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk, majd 4 órán át jéghűtés közben keverjük. A kapott oldathoz jeges vizet adunk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml dietiléterrel eldörzsöljük, a kapott porszerű csapadékot 2X10 ml dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. A terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 600 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-aeetamido-3- -klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter-l-oxidot (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax= 3300, 1790, 1760, 1680, 1630, 1540, 1380 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 0,67— 2,5 (UH, m), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, széles s), 5,17 (1H, d), 5,83—6,17 (3H, m), 6,88 (1H, s), 9,17 (1H, d) ppm. 6. lépés: 570 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino•aceta mido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsa v-n-hexanoil- Dximetilészter- 1-oxid (szín-izomer) 10 ml vízmentes 51 dimetilformamiddal készített, —30 °C-os oldatához 210 mg foszfortrikloridot adunk, és az elegyet 50 percig —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml 10%-os vizes nátriumkloridoldatot adunk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8,0 értékre lugosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 560 mg súlyú maradékot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. A kapott 180 mg súlyú tisztított terméket 10 ml hexán és 5 ml dietiléter elegyével eldörzsöljük. 150 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoiloximetilésztert (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3400 (széles), 1780 (széles), 1760 (váll), 1670, 1620, 1530 cm'1. NMR-spektrum vonalai (CDCla): 8 = 0,67—2,5 (11H, m), 3,67 (2H, q), 4,00 (3H, s), 5,17 (1H, d), 5,90 (1H, s), 6,00 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,83 (1H, d) ppm. 2. példa 1. lépés: Dimetilformamidból és foszforoxikloridból 10 ml etilacetátban előállított Vilsmeier-reagenshez 0 °C-on 0,65 g 2-[2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-4-tiazolil]-2- -metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) adunk, és az elegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. Az így kapott oldatot 0,5 g 7-amino-2,3-dimetil-cef-3-em-4- -karbonsav és 1,73 g trimetilszilil-acetamid 30 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os oldatába csepegtetjük, és a kapott elegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldathoz 30 ml vizet adunk, és az elegyet jéghűtés közben nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = = 7,5 értékre lugosítjuk. Az elegyet összerázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldathoz 50 ml etilacetátot adunk, és az elegyet keverés közben híg, vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, aktív szénnel derítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. 0,9 g 7-[2-(2-/2,2,2- -trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3250, 1780, 1725, 1680, 1650 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMS0-d6): 8 = 1,43 (3H, d, J = 8 Hz), 1,92 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,98 (1H, q, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
