182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 J = 8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6 Hz), 5,73 (1H, AB-q, J = 6 Hz), 7,4.3 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 2. lépés: 2,3 g nátriumacetát-trihidrát 9 ml vízzel készített oldatában 0,86 g 7-[2-(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2,3-dimetil-eef-3- -em-4-karbonsavat (szín-izomer) oldunk, és az oldatot 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH ~ 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,16 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2,3-dimetil-cef-3-em-4- -karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3320, 3200, 1770 (váll), 1670, 1630 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSü-d6): 8 = 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,98 (3H, s), 3,57 (1H, q, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,76 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 3. példa 1. lépés: 0,8 g 2-[2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-4-tiazoliI]-2- -metoxiimino-ecetsav (szín-izomer), 0,20 g dinietilformamid, 0,41 g foszforoxiklorid és 10 ml etilacetát elegyét 30 percig jéghútés közben keverjük. így a 2. példa 1. lépésében közöltekhez hasonlóan aktivált savat tartalmazó oldatot állítunk elő. 0,6 g 7-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid és 3 g trimetilszilil-acetamid 15 ml etilacetáttal készített oldatát 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot —10 °C és —-20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 2 pere alatt becsepegtetjük az aktivált savat tartalmazó oldatot. Az elegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyhez 10 ml vizet adunk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 0,3 g 7-[2- -(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (színizomer) kapunk. Az etilacetátos fázistól elválasztott vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük a szűréskor kapott anyaluggal. A kapott etilacetátos oldatot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel mossuk. További 0,25 g terméket különítünk el, így a termék összhozama 0,55 g. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmsx = 3230, 1770, 1715, 1650, 1580 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dfl): 8 = 3,62 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,17 53 (1H, d, J = 4 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 8 és 4 Hz), 7,60 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 54 2. lépés: 0,55 g 7-[2-(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4- -karbonsav (szín-izomer) és 1,76 g nátriumacetát-trihidrát 3 ml etilacetát, 3 ml tetrahidrofurán és 5,5 ml víz elegyével készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, diklórmetánnal mossuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot jéghűtés közben pH = 4,2 értékre savanyítjuk, majd Diaion HP—20 gyantával (15 ml; gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd a terméket 20%-os vizes izopropanollal leoldjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk, 0,4 g 7-[2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3- -metoxi-cef-3-em-4-karbqnsavat (szín-izomer) kapunk; op. : 185—190 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3300, 1770, 1660, 1630, 1540 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,60 (2H, széles s), 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = = 4 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,82 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 4. példa 1. lépés: 10,50 g 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához 2,14 g vízmentes piridint adunk. Az oldathoz —10 °C-on 5,50 g foszforpentakloridot adunk, és a reakcióelegyet 45 percig —50 °C- on, majd 1 órán át 10 °C-on keverjük. Az elegyhez 520 g metanolt adunk, és 1,5 órán át —20 °C-on keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, egymás után 120 ml diklórmetánnal és 130 ml dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 7,90 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk; op. : 182 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 1790, 1730, 1638, 1600 cin-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,78 (2H, d, J = 4 Hz), 5,27 (2H, dd, J = 5 Hz), 5,44 (2H, s), 6,78 (1H, t, J = 4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz), 8,26 (2H, d, J = 9 Hz) ppm. 2. lépés: 0,43 g dimetilformamidból és 0,92 g foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-reagenst 10 ml vízmentes el ilacetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28
