182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 q, J=8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 8,58 (1H, s), 12,60 (1H, széles s) ppm. Q példa 10 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-oxálsav, 4,2 g nátrium-hidrogénkarbonát és 8,1 g 2-aminooxi-ecetsavterc-butilészter elegyét az N) példában közölt módon kezeljük. A kapott olajos anyagot n-hexánnal eldörzsöljük, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 11,3 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 117 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol) : vmax =3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8=1,46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,67 (1H, széles s) ppm. 49 1. példa 1. lépés: 0,16 g N,N-dimetilformamidból és 0,34 g foszforoxikloridból ismert módon Vilsmeier-reagenst állítunk elő, és a kapott reagenst vízmentes etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés és jéghűtés közben 0,46 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és a kapott oldatot 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. 2,10 g trimetilszilil-acetamid 200 ml etilacetáttal készített oldatában 0,81 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4- karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot oldunk, az oldatot —20°C-ra hűtjük, majd egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot. A kapott elegyet 1,5 órán át —20 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz —20 °C-on vizet és 100 ml etilacetátot adunk, majd az oldhatatlan terméket leszűrjük, egymás után vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. 0,6 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk. A szűrletből eltávolítjuk az etilacetátot, és a kapott vizes fázist 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist és az extraktumokat egyesítjük, egymás után 10%-os vizes sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az etilacetátot lepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és a kivált terméket leszűrjük. További 0,25 g terméket kapunk, így az összhozam 0,85 g. A termék 226—228 °C-on olvad bomlás közben. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3250, 1780, 1720, 1685, 1645, 1605, 1550, 1520 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8 = 3,45 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9 Hz), 8,55 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 50 2. lépés: 30 ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán elegyében 0,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (szin-izomer) oldunk. Az oldathoz 0,4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet -szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 50 ml etilacetáttal mossuk. Az oldathoz 70 ml etilacetátot adunk, az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH =1,5 értékre savanyítjuk, majd alaposan összerázzuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 X 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,48 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 165—174 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3250, 1780, 1730, 1690, 1660, 1550 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dfi) : 8 = 3,57 (2H, széles s), 3,91 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,44 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = 8 Hz), 12,60 (1H, s) ppm. 3. lépés: 0,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoaeetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 15 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,16 g tömény, vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 15 ml vízben oldjuk. Az oldatot egymás után 930 ml etilacetáttal és 30 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes fázisból nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük a szerves oldószer nyomait, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. 0,35 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk; op.: 170—180 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3300, 1780, 1670, 1730, 1630, 1545 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-§6): 8 = 3,88 (2H, AB-q, J = 17 Hz), 3,94 (3H, s), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,92 (1H, s), 9,88 (1H, d, J = 8 Hz) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
