182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben az elegy pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 6-ra állítjuk be. A kapott oldatot sósavval pH—1.5 értékre savanyítjuk, kisózzuk, és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 1,44 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-etoxikarbonil-metoxiiminoecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 112 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmaT = 3150, 1740, 1670, 1550 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8=1,23 (3H, t, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,54 (1H, s) ppm. 47 0. példa 1. lépés: 60 g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 54,1 g l-bróm-2-klór-etán, 78 g káliumkarbonát és 200 ml N,N-dimetilformamid elegyét az F) példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 83,6 g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-vajsavetilésztert (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): vmax=1740, 1680, 1430 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CCI4): 8=1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,46 (2H, t, J=6 Hz) ppm. 2. lépés: 83,6 g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 52,4 g szulfurilklorid és 83,6 ml ecetsav elegyét az F) példa 2. lépésében közölt módon kezeljük. Olajos termékként 68 g 2-(2-klór-etoxiimiho)-3- oxo-4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): vmax = 1740, 1720 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CC14): 8=1,32 (3H, t, J=7 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,47 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 6 Hz) ppm. 3. lépés: 68 g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 20,2 g tiokarbamid, 36,2 g nátriumacetát-trihidrát, 270 ml etanol és 170 ml víz elegyét az F) példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 33,7 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 126—128 °C. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): Vmax = 3440, 3260, 3140, 1725, 1620, 1540 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da): 8=1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 4,1—4,6 (4H, m), 6,96 (1H, s), 7,27 (2H, s) ppm. 48 4. lépés: 30,5 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimmo)ecetsav-etilészter (szin-izomer), 220 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 110 ml metanol és 140 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 23,4 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (2-klór-etoxiimino)-eeetsavat (szin-izomer) kapunk ; op. : 201 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3210, 3100, 1640, 1620, 1580 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da) : 8 = 3,83 (2H, t, J=6 Hz), 4,36 (2H, t, J=6 Hz), 6,92 (1H, s), 7,30 (2H, s) ppm. 5. lépés: 15 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)ecetsav (szin-izomer), 24,5 g ecetsavanhidrid, 11,0 g hangyasav és 50 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. 13,4 g 2-(2- formamido-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 155 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax=3100, 1740, 1690, 1660 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da) : 8 = 3,87 (2H, t, J = 6 Hz), 4,40 (2H, t, J=6 Hz), 7,60 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (1H, széles s) ppm. P) példa 3,0 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-oxálsav 60 ml metanol és 60 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal keverés közben pH = 8 értékre lúgosítjuk. A kapott oldathoz 2,24 g 2,2,2-trifluor-etoxiimino-hidrokloridot adunk, és a ka - pott elegy pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 2,5 és 3 közötti értékre állítjuk. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott tömény, vizes oldatot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, és etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz etilacetátot adunk, az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH=l,5 értékre savanyítjuk, majd ismét etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal újból extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 2,4 g 2-(2-formamido-tiazol-4- il)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 162—-163 °C (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3200, 1700, 1600, 1560 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da): 8 = 4,83 (2H, 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
