182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 27 2. táblázat 28 Mikroorganizmus Sejtszám/egér „Űj” EDjo s.c. mg/kg „Ism.” Inokulum mérete MGK jJig/ml „Űj” „Ism.” Escherichia 1.1X107 0,95 2,8 10° (x) 0,78 3,13 coli 54 10-2 (xx) 0,05 0,1 Klebsiella 8X10« <0,98 0,995 10° 0,39 3,13 pneumoniae 39 io-2 ä 0,025 0,05 Proteus 9,9X10« 0,39 1,171 10° 1,56 50 rettgeri 24 io-2 ^ 0,025 0,1 Serratia 1.2X107 (xxx) (xxx) 10° 25 50 marcescens 58 1,2 X107 3,562 31,427 10-2 0,39 1,56 Megjegyzések : (x) éjszakán át tenyésztve (xx) az előbbi tenyészet százszoros hígítása {xxx) a megfertőzés után 1, illetve 3 órával két különálló dózissal kezelve 3. Akut toxicitás vizsgálata A kísérletekhez 10—10 JCL-SD törzsbeli hím és nőstény egeret használtunk fel. A vizsgálandó hatóanyagot desztillált vizes oldatban szubkután, illetve intravénás injekcióban adtuk be a 6 hetes állatoknak. Az állatokat kezelés után 7 napig megfigyelés alatt tartottuk, majd az elpusztult állatok számából Litchfield- és Wilcoxon módszerével meghatároztuk a hatóanyag LD50-értékét. Hatóanyagként 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) használtunk fel. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat Kísérleti állat LD^ mg/kg s.c. i.v. Hím patkány >8000 kb. 8000 Nőstény patkány >8000 > 8000 4. Felszívódóképesség vizsgálata: A hatóanyagot 5—3 JCL-SD törzsbeli 6 hetes hím patkánynak adtuk be, orális úton. Az állatokat kikötöttük, és az állatokból a 0—6 és 6—24 órás időközökben vizelet- és epemintát vettünk le. Korongos módszerrel, Bacillus subtilis ATCC-6633 vizsgálati mikroorganizmus felhasználásával meghatároztuk a testnedvekben lévő hatóanyag mennyiségét. A vizsgálatot 7-[2-(2-amiuo-4-tiazolil)-2-n-pentiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavval végeztük. A 24 órás megfigyelési időszak alatt a vizeletben és az epében össze- 23 sen 22,8% hatóanyag jelent meg. Az (I’) általános képlető új vegyületeket mikróbás fertőzések kezelésére és megelőzésére használhatjuk fel. E gyógyászati célból a hatóanyagokat gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmé- 30 nyék a hatóanyagon kívül orális, parenterális vagy külsőleges kezeléshez felhasználható, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokat, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények szi- 35 lárd kompozíciók (például kapszulák, tabletták vagy drazsék), félig szilárd kompozíciók (például kenőcsök vagy kúpok) vagy folyadékok (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. Kívánt esetben a gyógyászati készítményekhez segédanyagokat, például 40 stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, pufferanyagokat vagy egyéb szokásos adalékanyagokat is adhatunk. A hatóanyagok szükséges dózisa a beteg korától és általános egészségi állapotától, a fertőzés típusától és 43 súlyosságától, továbbá az (I’) általános képletű vegyület típusától függően változik. A kórokozó baktériumok által okozott fertőzések kezelésére általában körülbelül 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os és 500 mg-os dózisegységeket használhatunk fel. Az (I’) általános 50 képletű hatóanyagokat rendszerint körülbelül 1—100 mg/kg-os, előnyösen körülbelül 5—50 mg/kg-os dózisban adhatjuk be. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat az L. reakcióvázlaton összefoglalóan feltüntetett eljárás- 55 változatokkal állíthatjuk elő. A képletekben Rjj adott esetben halogénatommal, karboxil-csoporttal vagy észterezett karboxil-csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogén-csoportot jelent, R‘ védett amino-csoportot, előnyösen acilamino-cso- 60 portot jelent, 15
