182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 X jelentése halogénatom, Y jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, és Z jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. Az egyes eljárásváltozatokat a következőkben részletesebben ismertetjük. 1. éljárás változat: éterképzés A (IHb) és (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása során a (IIIa), illetve (III,-) általános képletű vegyületeket éterező reagensekkel reagáltatjuk. A reakciót lényegében a C módszernél ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. 2. eljárásváltozat: tiazol-gyűrű kialakítása A (IIIC) és (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása során a (IIIa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeket (VIIa) általános képletű tiokarbamidvegyületekkel reagáltatjuk. Ezzel az eljárással (IIIe) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk úgy, hogy a (Illb) általános képletű vegyületeket tiokarbamiddal kezeljük. A reakciót lényegében a D. módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre. 3. eljárásváltozat: az amino-csoport védőcsoportjának lehasítása A (Ilid) vagy (Illf) általános képletű vegyületek R‘ csoportjában szereplő védőcsoportot lehasítjuk. Termékként (IIIC)> illetve (Híg) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót lényegében az E módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre. 4. eljárásváltozat : karboxil-csoport kialakítása A (Ilid), (IHe) vagy (Ilii) általános képletű vegyületek észterezett karboxil-csoportjait szabad karboxilcsoportokká alakítjuk. Termékként (Illf), (IHg), illetve (Illj) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót lényegében a K módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre. 5. eljárásváltozat : oxim-képzés Az (If) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (Illh) általános képletű vegyületeket (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékokkal vagy azok sóival reagáltatjuk. A (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok alifás szénhidrogén-szubsztituenst hordozó hidroxilaminok, ahol az alifás szénlánchoz adott esetben szubsztituensként halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódhat. E szubsztituensek előnyös képviselői a korábban felsoroltak le29 hetnek. A (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok sói közül példaként a megfelelő hidrokloridokat, hidrobromidokat és szulfátokat említjük meg. A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, például vízben, alkoholokban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, piridinben vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. Ha reagensként a (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok sóit használjuk fel, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. 6. eljárásváltozat: tiadiazol-gyűrű kialakítása A (Ilii) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű hidrazin-származékokkal reagáltatjuk, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű kéndihalogenidekkel kezeljük. A (III) általános képletű vegyületek közül újak a (III’) általános képletű származékok — ahol Rá jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport, amelyben R6 amino-csoportot vagy acilamino-csoportot jelent, Rj’ jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport vagy cikloalkilcsoport, és a rövidszénláncú alkil-csoportokhoz adott esetben szubsztituensként halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódik és R8 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Rjj’ etil-, izopropil- vagy allil-csoportot jelent, R8 csak aminovagy formil-csoporttal védett amino-csoport, R8 pedig csak hidrogénatom lehet. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A) példa 1. lépés: 34,6 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilészter (szin- és anti-izomerek elegye) és 26,4 g terc-butoxikarbonilhidrazin 200 ml etanollal készített oldatát 7,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk, végül szárítjuk. 41,7 g 2-metoxiimirío-3-tercbutoxikarbonilhidrazono-vajsav-etilésztert (szin- és anti-izomerek elegye) kapunk; op.: 144—145 °C. Infravörös spektrum sávjai: vmax (Nujol): 3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 8 = 8,52 (1H, széles s), 4,35 (2H, q, J- = 7 Hz), 4,10 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz) ppm. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
