182645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-{2-[4-metil- 5-imidazolil)metiltio]- etil-} -N''-alkinil-guanidin-száramzékok előállítására
182 645 A gyomorsav antiszekréciós tevékenység meghatározása gyomorfisztulás kutyákban Thomas típusú (Thomas, J.E., Proc., Soc. exp. Biol. Med., 46, 260 (1971) rozsdamentes acél kanült 5 helyeztünk tacskók (10—12 kg) gyomrába, a gyomormirigy terület közelébe, a nagy görbületnél, hogy krónikus gyomorfisztulát idézzünk elő. Az állatoknak legalább 2 hónapos időt hagytunk felépülésre, mielőtt bármilyen kísérletet végeztünk volna. A kutyákat 10 egy éjszakán át (~ 18 órát) éheztettiik csak vízen, minden kísérlet előtt. A hurokba fogott kutyák lábvénájába egy 2" 17 méretű tűvel egy 8" belső méretű tiikatétert (C. R. Baird, Inc.) helyeztünk, az orvosság beadása céljából. A gyomorváladékot minden 15 perc- 15 ben gyűjtöttük gravitációs csővel a nyitott kaniilből. Az alapváladékot két egymást követő 15 perces időközben gyűjtöttük, és ha ez túlzott értékűnek mutatkozott (>-4 ml/15 perc; pH < 5,0) akkor az állatot nem használtuk. A Grossman és Konturek által a 20 Gastroeneterology-ban 66, 517 (1974) leírt eljárás módosított formáját alkalmaztuk. Közvetlenül a második alapváladék leszedése után hisztamin infúziót (100 ug/kg/óra) adtunk 90 percig egy Harvard Infúziós Szivattyúval 6 ml/óra térfogatban. Ekkor vagy BE— 25 11 5641-et, cimetidint (egy ekvivalens sósavval oldhatóvá téve, és normál sóoldattal feltöltve a megfelelő térfogatra) vagy normál sóoldatot injektáltunk be gyorsan (30 másodpercen belül) 0,1 ml/kg térfogatban, és aztán a hisztamin infúziót folytattuk további 150 percig (az infúzió teljes időtartama 4 óra). Minden 15 perces mintát a legközelebbi 0,5 ml-ig mérünk, és a titrálható savasságot 0,02 n XaOH-val (végpont pH 7,0) automata bürettán pH méterrel (radiometer) mérjük. A savmennyiség inhibeálásának százalékát a gyomorvéglekötött patkányokkal történő kísérletben leírtak szerint számítjuk. A BL—5641 és cimetidin egyenlő adagjait adtuk be öt különböző kutyának, a kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. Mind a BL—5641, mind pedig a cimetidin azonnal kifejtette inhibeáló hatását a gyomorsavtermelésre. Azonban ekvimoláris adagolás mellett a BL—5641-nél az inhibeálás foka és tartama lényegesen nagyobb volt, mint a cimetidinnél. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a BL—5641 sokkal hatásosabb és hosszabb aktivitású inhibitor a hisztamin által kiváltott gyomorsavtermelés mennyiségben, mint a cimetidin. A találmányt az alábbi példák mutatják be, de semmiféleképpen nem korlátozzák. 12 3. táblázat A BL—5641 és cimetidin hatása a gyomorsavtermelésre öntudatnál levő gyomorfisztulás kutyáknál Orvosság és adag jzM/kg ív) Kutya száma 15 30 45 0 . 0 60 inhíbició savtermelés (X=l) 75 90 105 120 BL—5641 (12) 24136 66 99 99 99 99 93 91 73 Cimetidin (12) 24136 63 99 89 76 54 48 41 14 BL—5641 (6) 22619 82 99 99 95 78 76 52 53 Cimetidin (6) 22619 84 96 73 67 65 "54 40 32 BL—5641 (3) 23606 60 59 36 34 '32 42 24 0 Cimetidin (3) 23606 43 27 15 0 17 38 8 0 BL—5641 (1,5) 24895 82 72 53 49 33 7 0 0 Cimetidin (1,5) 24895 73 57 60 29 0 18 0 0 BL—5641 (0,75) 23553 51 38 28 28 31 43 42 46 Cimetidin (0,75) 23553 50 10 24 17 35 27 25 19 1. példa 50 X-Ciano-X'-}2-[(4-metil-5-imidazolil)metiltio]etil{-X"propargil-guanidin 60 ml acetonitrilben 3,00 g (0,0111 mól) N-ciano-N'- 55 }2- f (4-metil-5-imidazolil )-metiltio ]etil{-S-metil-izotiokarbamid és 2,50 g (0,045 mól) propargilamin elegyét 65 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd rozsdamentes acél nyomás alatti tartályban 38 órán keresztül 120—130 °C-on melegítjük. A reakeióelegyet 60 ezután lehűtjük, dekantáljuk a kátrányról, majd be, párlás után gumiszerű anyag marad vissza (3,57 g)j Az anyagot szilikagélre (100—200 mesh) visszük fel, és metilénklorid-metanol (97:3) eleggyel eluáljuk. A középfrakcíóból nyert terméket acetonitrillel tritu. rálva kristályosítjuk, majd acetonitrilből átkristályo sítjuk. így 0,236 g (7,7°0) cím szerinti terméket ka punk. Olvadáspont: 146—149 °C. Analízis C12H16X6S képlet alapján : számított: C: 52,15; H: 5,83; X: 30,41: talált: C: 51,86; H:5,81; X: 30,70. 7
