182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot, magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,03 mmHg nyomáson a 122—126 °C forráspontú cím szerinti vegyidet különíthető el. Az igy kapott olaj állás közben megszilárdul. Etil-acetát és petroléter (forráspontja 60—80 °C) elegyéből végzett átkristályositás után termékként 81—83 °C olvadáspontú fehér tűkristályokat kapunk. 21. példa 1 -(3-Bróm-benzil)-imidazol előállítása Keverés közben 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-tere-butilát 80 ml vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott elegyéhez cseppenként 12,5 g (0,05 mól) l-bróm-3-brómmetil-benzolt adunk, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 4 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 50—50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradék desztillálásakor 0,06 mmHg nyomáson a 124— 126 °C forráspontú l-(3-bróm-benzil)-imidazolt kapjuk. 22. példa l-[3-(2,4-Diklór-fenil)-propil]-imidazol előállítása Keverés közben- 5,1 g (0,075 mól) imidazol és 8,4 g (0,075 mól) kálium-tere-butilát vízmentes 1-butanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 16,65 g (0,075 mól) l-(3-klór-propil)-2,4-diklór-benzolt, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd a kapo(tt savas oldatot 50 ml dietil-éterrel mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosít-19 juk és a lúgos oldatot 50—50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött végzett szárítása után bepároljuk csökkentett nyomáson, majd a kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott olaj desztillálásakor 0,04 mmHg nyomáson a 140 °C forráspontú cím szerinti vegyület különíthető el. 23. példa l-(l-Naftil-metil)-imidazol előállítása a) lépés N-(2,2-Dimetoxi-etiI)-l-naftil-metil-amin előállítása Keverés közben 8,4 g (0,08 mól) 2,2-dimetoxi-etilamin és 2,1 g (0,025 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült és 90—95 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadunk 3,53 g (0,022 mól) 1-klór-metil-naftalint. Az adagolást követően a reakcióelegyet 4 órán keresztül 95 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a visszamaradó emulziót 50—50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék olaj desztillálásakor 0,15 mmHg nyomáson a 122—125 °C forráspontú cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk. b) lépés l-[(l-Naftil-metil)-2-tio]-imidazol előállítása 3,06 g (0,0125 mól) N-(2,2-dimetoxi-etil)-l-naftilmetil-amin. 1,46 g (0,015 mól) kálium-tiocianát és 22,5 ml metanol elegyéhez 17,5 ml mólos sósavoldatot adunk és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 140 °C- on tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük. A szilárd maradékot vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így a 225—227 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapjuk. c) lépés l-( 1-Naftil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 0,75 g (0,0031 mól) l-[(l-naftilmetil)-2-tio]-imidazol, 100 ml 50%-os vizes etanol, 30 ml 0,88 g/cm3 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldat és 1,0 g Raney-nikkel keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo márkanevű szűrőanyagon leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml kloro-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
