182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 forniot adunk és a szuszpenziót szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott olaj desztillálásakor 0,1 niniHg nyomáson a 150—155 °C forráspontú cím szerinti terméket kapjuk. A találmány szerinti hatásos vegyiiletek biológiai vizsgálati eredményeit a következőkben ismertetjük. Frissen vett lóvért differenciális centrifugálásnak vetünk alá a vérlemezkék elkülönítése céljából. Közel 108 vérlemezkét 1 ml 100 millimólos trisz-pufferrel (pH-ja 7,4) homogenizálunk, majd különböző mennyiségekben hatásos vegyületet adunk a homogenizátumhoz és a kísérlet végrehajtásához használt kémcsöveket 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk. Mindegyik esőbe eztuán bemérünk 20 nanomól arachidonsavat (ez a savmennyiség radioaktívan jelzett arachidonsavból percenként 108 bomlást mutató mennyiséget tartalmaz), majd a kémcsöveket 3 percen át 37 °C-on inkubáljuk vízfürdőben rázás közben. Az inkubálás után a radioaktív termékeket a megsavanyított vizes fázisból etil-acetáttal extraháljuk, majd betöményítés után szilikagélen kloroform, metanol, ecetsav és víz 90:8:1 : : 0,8 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatografálás útján komponensekre bontjuk. Az elkülönített tromboxán mennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy a tromboxán B., komponensnek megfelelő radioaktív zónából az anyagot lekaparjuk, majd radioaktivitását folyékony szcint illációs számlálóval megállapítjuk. így meghatározzuk a hatásos vegyiiletnek azt a koncentrációját, amely az enzimaktivitást 50°„-kal csökkenti (vagyis az RI)50 értéket). A kapott eredményeket az A táblázatban adjuk meg. A hatásos vegyiiletek szelektivitását az előzőekben ismertetett kísérleti módszerhez hasonló módon mérjük, majd a képződött POF, POF és POI) mennyiségét meghatározzuk. Minél nagyobb a szelektivitás, annál nagyobb mennyiségekben képződnek a vérlemezkék aggregálódását gátló prosztánsav-származékok. A szelektivitási vizsgálatok eredményeit is az A táblázatban adjuk meg. A szelektivitás megadására használt rövidítések jelentése, a következő: 0 = nincs szelektivitás + - alacsony szelektivitás ,-f + = közepes szelektivitás + + + = nagy szelektivitás i—I—I—(- = különlegesen nagy szelektivitás XD — szelektivitás nem lett meghatározva. 21 A) Kísérleti vegyidet táblázat KD30 (pg/llll) Szelei imidazol (referenciavegyület) ''500 0----b 1-metil-imidazol (referenciavegyiilet 200 + + l-[2-(l-naftil)-etil]-imidazol ~5 + + Kísérleti vegyidet ED50 Szelektivitás (pg'nd) l-(2-tetrahidrofuranil-22 mel il)-inűdazo) > 100 “h + + l-(l-naftil-metil)-imidazol 2—5 ++(+) l-(l,4-benzodioxán-2-ilmel il)-imidazol 5—7 + l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)imidazol 25 XD l-(2-etiltio-etil)-imidazol 30 XD l-(2-bróm-benzil)-imidazol 2,4, 0,5 + + +( + ) l-(4-bróm-benzil (-imidazol 4,6, 15 (+) l-(3-bróm-benzil)-imidazol 14,5, 17 + + + 1- [ 3-(2,4-diklór-fenil)pre pil j-imidazol 0,5 + + l-(3,4-dibróm-ciklohexilmetil)-inddazol-10 + + + l-(3-piridil-metil)-imidazol 25 + + + 1 -( 5-klór-2-tienil)-imidazol-10 + + l-(2-klór-4,5-metiléndioxibenzil)-imidazol-7 + + ( + ) l-(2-kinolinil-metil)-imidazol 10 + (+) Oyógyászati készítmények előállításának szemléltetésére a következő kiviteli példákat ismertetjük. a) példa — Tabletta előállítása Komponens Mennyiség valamely (V) képletű szilárd imidazol vagy szilárd sója 150 mg keményítő 25 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát. 3 mg Az imidazolt vagy sóját finom porrá őröljük, majd összekeverjük a kéménjútővei és a kapott keveréket polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk. A granulátumok közül az 1000 mikronnál nagyobbakat kiszitáljuk, majd a megmaradt anyagot szárítjuk, ismételten szitáljuk és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A kapott keveréket ezután tablettákká sajtoljuk. Ilyen módon például az I-(l-naftil-metil)-imidazol valamelyik sóját tartalmazó tablettákat állíthatunk elő. b) példa — Tabletta készítése 150 mg hatóanyagot tartalmazó labletták állíthatók elő az előző példában ismertetett módon a következő komponensekből : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
