182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 3. példa l-(l-Naftil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 1,72 g (0,0253 mól) imidazol és 2,13 g (0,0253 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml vízmentes etanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadunk 5,6 g (0,0253 mól) 1- brómmetil-naftalint, majd az adagolást követően a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 70 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 70—70 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányéi elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, amikor 150— 156 °C hőmérsékleten és 0,1 mmHg nyomáson 1-(1- naftil-metil)-imidazol különíthető el. 4. példa 1- (2-Metil-l-naftil-metil)-imidazol előállítása 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) káliumterc-butilát vízmentes 1-butanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 9,55 g (0,05 mól) 1-klór-metil-2- metil-naftalint, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat 150 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd az így kapott oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a vizes oldatot 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd az ekkor kivált olajat 100—100 ml kloroformmal háromszor végzett extrahálás után elkülönítjük. Az extraktuniókat egyesítjük, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajból 5 g-ot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, csapadékot kapva. Ezt azután etil-acetát és petroléter (forráspontja 40—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, 98—98,5 °C olvadásponté csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. 5. példa l-(5,5-Dimetil-l,3-dioxán-2-il-metiI)-imidazol előállítása Keverés közben 6,8 g (0,1 mól) imidazol, 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilát és 16,5 g (0,1 mól) 2-klórmetil-5,5-dimetil-l,3-dioxán 150 ml vízmentes 1-buta-11 nollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtése után szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Ezt azután 100 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk, majd a kapott savas oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 100—100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk olajat kapva. Ezt azután szilikagél oszlopon kormatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 98—104 °C-on és 0,15 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyidet különíthető el. 6. példa l,l’-Tetrametilén-diimidazol előállítása 70 °C-on keverés közben 13,6 g (0,2 mól) imidazol és nátriuin-butilát (4,6 g, azaz 0,2 grammatomsúlynyi mennyiségű fémnátriumból és 100 ml 1-butanolból állítottuk elő) keverékéhez cseppenként hozzáadunk 43,2 g (0,2 mól) 1,4-dibróm-butánt olyan sebességgel, hogy a reagáltatáshoz használt reakcióedényben a belső hőmérséklet ne haladja meg a 75 °C értéket. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet lezárt reakcióedényben 70 °C hőmrésékleten 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit desztillálásnak vetjük alá, amikor 183—185 °C hőmérsékleten és 0,1 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyületet különíthetjük el olyan színtelen olajként, amely állás közben megszilárdul. A kapott csapadékot végül etilacetát és petroléter (forráspontja 48—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk, a 84—86 °C olvadáspontéi terméket kapva. 7. példa l-(2-Tetrahidrofuranil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 1,205 g (0,01 mól) 2-klórmetiltetrahidrofurán, 0,68 g (0,01 mól) imidazol és 1,12 g (0,01 mól) kálium-terc-butilát 8 ml vízmentes 1-butanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25—25 ml kloroformmal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk, sárga olajat kapva. Az utóbbit szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 86—88 °C-on és 0,05 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyület különíthető el, 12 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 7
