182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 8. példa 1- (3-Piridil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 4,8 g (0,07 mól) imidazol és 11,8 g (0,14 mól) nátrinni-hidrogén-karbonát 100 ml metanollal készült és forrásban tartott keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 11,5 g (0,07 mól) 3-klórmetil-piridin-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatát, majd az adagolást követően a reakeióelegyet keverés közben 6 órán át forrásban tartjuk. Lehűtése után a reakeióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-ét errel kétszer mossuk. A savas oldatot ezt követően 10 mólos nát rium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, fekete színű olajat kapva. Ezt azután szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor a 140—142 °C forráspontú cím szerinti vegyidet különíthető el 0,25 mmHg nyomáson. 9. példa a) lépés 2- Klórmetil-l,4-benzodioxán előállítása Keverés közben 36,0 g (0,3 mól) tionil-klorid és 25,0 g (0,15 mól) 2-hidroximetil-l,4-benzodioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,75 órán át forraljuk. A reakeióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 140—146 °C-on és 22 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyidet különíthető el. b) lépés l-(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 5,35 g (0,078 mól) imidazol, 14,5 g (0,078 mól) 2-klórmetil-l,4-benzodioxán és 8,82 g (0,078 mól) kálium-terc-butilát 100 ml vízmentes 1-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat ezután feloldjuk 150 ml sósavoldatban, majd a kapott savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100— 100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. 13 Ezt azután szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot dsztillálásnak vetjük alá, amikor 148 °C-on és 0,13 mmHg nyomáson a cím szerinti vegyidet különíthető el. 10. példa l-(2-Kinolinil-metil)-imidazol előállítása Keverés közben 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilát és 3,4 g (0,05 mó)l imidazol vízmentes 1-butanollal készült és forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,7 g (0,05 mól) 2-klórmetil-kinolin-hidroklcrid 50 ml metanollal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően keverés közben a reakeióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az l-butanolt csökkentett nyomáson lehajtjuk. A visszamaradó narancsszínű olajat 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 100—100 ml dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezt követően a savas oldatot 10 mólos nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott, olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot végül vizes etanolból átkristályosítjuk, 106—- 108 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva. 11. példa 1-Benzolszulfonil-imidazol előállítása 27,2 g (0,4 mól) imidazol és 35,3 g (0,2 mól) benzolszidfonil-klórid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot benzol és petroléter (forráspontja 40—60 °C) elegyébql átkristályosítjuk, a 82—83 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 12. példa l-(2-Etiltio-etil)-imidazol előállítása Keverés közben 16,9 g (0,1 mól) brómmetil-etil-szulfid, 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilát és 6,8 g (0,1 mól) imidazol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 11 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajat 150 ml sósavoldatban 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
