182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 ^beleértve a sznbkntán, intramuszkuláris es az intravénás beadást). Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, valamint az injektálható oldatok és szuszpenziók. Ezek a gyógyásza ti készítmények könnyen elkészíthetők egységdózisok formájában a gyógyszerészeiben használt, jól ismert módszerek valamelyikével. Mindegyik ilyen módszer lényege az, hogy a hatásos vegyiiletet (szabad bázisként vagy valamilyen gyógyászatija,g elfogadható savaddíeiós sója formájában) a szükséges hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük. Általában tehát a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatásos vegyidet et egyenletesen és bensőségesen összekeverjük folyékony hordozóanyaggal vagy finoman aprított szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel, és ezután kívánt esetben a készítményt formázzuk egy meghatározott alakra. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa a) lépés 2- (2-Bróm-etiI)-naftalin előállítása —10°C-on keverés közben 4,3 g (0,025 mól) 2-naftalin-etanol 20 ml, 0,13 ml (0,0010 mól) vízmentes piridint tartalmazó kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,52 g (0,013 mól) foszfor-tribromid 6,25 ml kloroformmal készült oldatát . Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet —10 °C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A következő napon a reakcióelegyet 62,5 ml vízbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist ezután 6,25 ml kloroformmal 3- szor extraháljuk, ezután pedig a szerves fázist és a kloroformos extraktumokat egyesítjük. Az így kapott «legyet 62,5 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 62,5 nd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyiiletet kapva, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 9 b) lépés l-[2-(2-Naftil)-etil |-imidazol előállítása 1,02 g (0,015 mól) imidazol, 3,53 g (0,015 mól) 2-(2- bróm-etil)-naftalin és 1,68 g (0,015 mól) kálium-terebutilát 100 ml vízmentes 1-butanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 29 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjiik, halványbarna olajat kapva. Az olajat ezután 45 ml 2 mólos sósavoldatban szuszpendúljuk, majd az így kapott savas oldatot 45 ml dietiléterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, barna színű csapadékot kapva. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosít ás után 98—99 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. 10 2. példa a) lépés l-(,2-Bróm-etil)-naftalin előállítása 50 ml 46 vegyes°u-os hidrogén-bromid-oldat és 10,0 g (0,058 mól) l-(2-hidroxi-etil)-naftalin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk, A kivált csapadékos elegyet 150—150 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az extraktumot egyesítése után magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cím szerinti vegyíiletet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. b : lépés 1- [2-(l-Naftil)-etil]-imidazol előállítása 3,9 g (0,057 mól) imidazol, 13,4 g (0,057 mól) l-(2- bróm-etilj-naftalin és 6,4 g (0,057 mól) kálium-terebutilát 100 ml vízmentes 1-butanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 26 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit 150 ml 2 mólos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott savas oldatot 150 ml dietil-éterrel mossuk. A savas oldatot ezután 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100 -100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és metanol elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk olajat kapva. Az utóbbi desztillálásakor 150 °C-on és 0,01 mmHg nyomáson viszkózus sárga olaj alakjában a cím szerinti vegyidet különíthető el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
