182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182(529 I New York-i kiadó gondozásában 1973-ban jelent, meg) 1. fejezetében ismertetett módon állíthatók elő. Az (IB) általános képlet íí vegy illetek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a szakirodalomból e célra ismert módszerek bármelyikével előállíthatok, például úgy, hogy egy parens imidazolvegyületet egy alkalmas savval kezelünk. E célra például oxálsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikolsavat, tejsavat, szalicilsavat, borostyánkősavat, p-toluol-szulfonsavat, borkősavat, eeet- i savat, citromsavat, metán-szulfonsavat, hangyasavat, benzoesavat, malonsavat, naftalin-2-szulfonsavat vagy benzol-szulfonsavat használhatunk. » Az (IB) általános képletű imidazol-származckok egy foszfodieszteráz-inhibitorral együtt is hasznosithatók gyógyászati célokra, minthogy az utóbbi anyag az (I B) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását szinergetikusan fokozza azáltal, hogy a vérlemezkék aggregálódása ellen hat eltérő biológiai hatásmechanizmus alapján. A hatásos vegyületek (definícióját lásd korábban) aggregáció elleni hatását potencírozó és így a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben hasznosítható foszfodieszteráz inhibitorokként — önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában — például az alábbi vegyületek hasznosithatók: (a) xantin-származékok, például a Theophylline (3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion), Caffeine (3,7-dihidro-l,3,7-trimetil-lH-purin-2,6-dion) és Aminophylline (Theophylline és 1,2-etándiamin 2:1 arányú adduktja) ; (b) izokinolin-származékok, például Papaverine, azaz l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxi-izokinolin ; (c) pirimido [5,4-d]pirimidin-származékok, például Dipyridamole, azaz 2,2’,2”,2’”-(4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil-dinitriol)-tetraetanol és sói; d) tieno[3,2-djpirimidin-származékok, például N-[4- (4-morfolinil)-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il ]-1,2-etándiamin ; ( e) pirazolo(3’,4’ : 2,3)pirido[4,5-b]l,5(benzodiazepin-6-(3H)on-származékok, például 3-etil-7,12-dihidro- 7,12-dimetil-pirazolo(4’,3’ :5,6)pirido [4,3-b](l,5)benzodiazepin-6-(3H)on ; (f) 1H- vagy 2H-pirazolo[3,4-b]piridin-származékok. például 4-butilamino-l-etil-5-etoxikarbonil-lH- pirazol[3,4-b]piridin vagy 2-metil-6-fenil-4-(l-piperidinil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin ; (g) 5H-furo(3,4-4)pirazolo[3,4-b |piridin-5-on-származékok, például 4-butilamino- l-etil-l,7-dihidro-7- hidroxi-5H-furo[3,4-e]pirazolo[3,4-b]piridin-5-on : és (h) l-(2H)-naftalinon-származékok, például 2-(dimetilamino-met il)-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalinon vagy sói, példáid 1:1 arányú hidrokloridsója. A hatásos vegyületek különösen jól hasznosíthatók emlősök, beleértve az embert — tromboembolitikus rendellenességeinek kezelésére és/vagy megi lő/.ésére. 8 A „tromboembolitikus rendellenességek” fogalom alatt olyan rendellenességeket értünk, amelyek etiológiája vérlemezkék aggregálódásával kapcsolatos. A hatásos vegyületeket tehát ott hasznosíthatjuk, ahol kívánatos a vérlemezkék aggregálódásának meggátlása és/vagy a vérlemezkék adhezív jellegének csökkentése, illetve következésképpen a trombusok kezelése vagy képződésének meggátlása. így például felhasználhatók a hatásos vegyületek miokardiális infarktusok, agyi érrendszeri trombózisok és isehaemiás perifériás érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére, operáció után jelentkező trombózis kezelésére és megelőzésére, valamint sebészeti beavatkozást követően érrendszeri transzplantátumok beilleszkedésének elősegítésére. A hatásos vegyületek felhasználhatók továbbá adalékanyagként vérhez, vértartalmú termékekéhez, vér helyettesítésére szolgáló folyadékokhoz és olyan más folyadékokhoz, amelyeket mesterséges testen kívüli keringtetéshez és elkülönített testrészek (például végtagok) és szervek perfúziójához használnak, függetlenül attól, hogy ezek az eredeti testhez kapcsolódnak, attól el vannak választva, konzerválva vannak és elő vannak készítve transzplantáláshoz, vagy már hozzá vannak kapcsolva egy új testhez. Felhasználhatók továbbá a hatásos vegyületek laboratóriumi állatoknál, például macskáknál, kutyáknál, nyulaknál, majmoknál és patkányoknál szerv- és végtagátültetésekhez új módszerek kidolgozása céljából. A hatásos vegyületek továbbá némi tágító hatást fejtenek ki a véredényekre és így felhasználhatók vérnyomáscsökkentésre magas vérnyomásban szenvedő emlősök — beleértve az embert is — esetén. A hatásos vegyiiletnek terápiás vagy megelőző hatás eléréséhez szükséges mennyisége függ a beadás módjától és a kezelés alatt álló állapot jellegétől. Általában a hatásos anyag célszerű dózisa emlősök — beleértve az embert is — esetén 0,1 — 300 mg, előnyösen 0,5—10 mg, például 2 mg testsúlykilogrammonként. Egy felnőtt ember számára a célszerű egyszeri orális dózis 50—600 mg, előnyösen 100—300 mg, például 150 mg, napi három alkalommal beadva. Bár elképzelhető a hatásos vegyületek önmagukban való alkalmazása gyógyászati célra, előnyös gyógyászati készítmények formájában való alkalmazásuk. Ezek a találmány szerinti gyógyászati készítmények — mind az állat-, mind az embergyógyászatban alkalmazottak — az előzőekben definiált hatóanyagon túlmenően egy vagy több gyógyászat i célokra alkalmas hordozóanyagot és/vagy segédanyagot, továbbá adott esetben más gyógyhatású komponenst tartalmaznak. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponenseivel összeférhet őknek kell lenniük és a készítményt szedőkre sem fejthetnek ki káros hatást. Az egységdózis formájában elkészített gyógyászati készítmények 60 mg és 1,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot. A gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 o
