182616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-21-dihidroxipregna-1,4,16-trién-3-onok előállítására
182616 A találmány tárgya új eljárás a (III) általános kép- Jetű szteroid-vegyiiletek előállítására — ahol R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metil-csoport, Ru oxo-csoportot vagy ß-hidroxi-csoportot jelent, és ha Ru oxo-csoportot jelent, a .T-T jelzés kettős kötést jelöl, míg ha Rn ß-hidroxi-csoportot jelent, a jelzés egyes kötést jelöl. A (III) általános képletű vegyidetek a jelentős gyulladásgátló hatással rendelkező 9a-fluor-16ß-metilprednizolon (betamethazon) szintézisének értékes közbenső termékei. A 3 725 392 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet jelentős gyulladásgátló hatással rendelkező 9a-fluor-16ß-alkil-prednizolonok, köztük a 9a-fluor-16ß-metil-prednizolon (betamethazon) előállítására. A prednizolon típusú szteroid vegyületek A1,4-3-oxo-vegyületek, azaz az A gyűrű 1-es és 4-es helyzetében telítetlen kötést, az A gyűrű 3-as helyzetében pedig oxo-csoportot tartalmaznak. Az idézett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás prednizolon típusú szteroidokkal (azaz A1'4-3-oxo-vegyületekkel) és kortizon-típusú szteroidokkal (azaz A4-3- oxo-vegyületekkel) egyaránt végrehajtható; az előbbi esetben a kettős kötést utólag alakítják ki az A gyűrű 1-es helyzetében. A 3 725 392 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás első két lépésében a llß,21-dihidroxi-pregna-4,17(20)dién-3-on-vegyületeket a megfelelő llß,20,21-trihidroxi-pregna-4,16-dién-3-onokká alakítják. Az 1. példa szerint 165,2 g (0,5 mól) A17 <20> -vegyületből 51,1 g (0,15 mól) A16-21-01-származékot alakítanak ki; az eljárás hozama tehát mindössze 30%. Az ismert eljárás fotoszenzibilizált oxidációból és ezt követő redukciós lépésből áll. A találmányunk szerinti eljárással a A17 (20) -szteroidokat körülbelül 89%-os hozammal alakíthatjuk át Ala-szteroidokká; a 3 725 392 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz viszonyítva tehát rendkívül nagy (közel 60%-os) hozamnövekedést érünk el. A 3 281 415 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a 17(20)-helyzetben olefinszerűen telítetlen szteroidok átalakítására a megfelelő A16-20-oxo-vegyiiletekké. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként, illetve végtermékként képződő (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását az idézett szabadalmi leírás 20. igénypontja közli. Az ismert eljárásban fotoszenzibilizált oxidációt alkalmaznak, és a (III) általános képletű vegyületeket hidroperoxidokon keresztül állítják elő ; ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban reagensként persavakat használunk fel, és a kívánt termékeket epoxidok képződésén keresztül alakítjuk ki. A 3 281 415 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 30. hasábjának 8. sorában található információ szerint a kívánt 20-oxo-vegyületet llß,20a,21-trihidroxi-l,4,16-pregnatrién-3-on-21-acetátból kiindulva állítják elő; ennek a kiindulási anyagnak az előállítását azonban a szabadalmi leírás nem ismerteti. Az l 301 999 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 11-3 helyettesítetlen 17a,20a-epoxi-pregnán-származékokból 1,82 mólekvivalens hidrogénbroinid felhasználásával körülbelül 90%-os hozammal állítanak elő A18- 21-01-vegyiileteket. A reakcióban melléktermékként 10% 17ß-bromid-származék képződik. A találmány szerinti eljárás során az epoxid-gyűrű hasításához mindössze körülbelül 0,03—0,05 mólekvivalens hidrogénbromidot használunk fel, és a reakcióban 1%-nál kisebb mennyiségű 17 ß-brom id-származék képződik. Az 1 297 604 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint a 11-helyettesít etlen A17<20) pregnán-vegyiileteket úgy alakítják át a megfelelő A18-21-01-származékokká, hogy a A17<20>pregnán-vegyületeket persavval oxidálják, a kapott I7a,20a-epoxidokat hidrogénjodiddal reagáltatják, majd a kapott 17ß-jodid-vegyületekböl A18-21-01- származékokat képeznek. Noha a találmány szerinti eljárásban az ismert módszerhez hasonlóan persavas oxidációval epoxidot állítunk elő, a következő műveleti lépésben az epoxidot savas kezeléssel közvetlenül — tehát a 17ß-halogenid előzetes előállítása nélkül — a kívánt A16-20-01-származékká alakítjuk. Ez a tapasztalatunk rendkívül meglepő, és az idézett szabadalmi leírás ismeretében nem volt előre látható. A (III) általános képletű szteroid-vegyületeket a ‘alálmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű, olefinszerűen telítetlen szteroidot — ahol R21 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy adott esetben 1—3 azonos vágj7 eltérő szubsztituenst, éspedig fluoratomot, klóratomot, metil-csoport ot, metoxi-csoportot és/vagy nitro-csoportot hordozó fenil-csoportot jelent, R6, Rn és a jelzés jelentése pedig a fenti — persavval oxidálunk, a kapott (I) általános képletű epoxid-származék — ahol R6, Rjj, R21 és a jelzés jelentése a fenti — epoxidgyűrűjét sósavval vagy hidrogénbromiddal hasítjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol Rß) R„, R-21 és a ____ jelzés jelentése a fenti— bázissal hidrolizáljuk. Kívánt esetben a fenti szintézist bármelyik közbenső termék előállításánál megszakíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) vagy (II) általános képletű közbenső termékekből indulunk ki, és csupán a szintézis következő műveleti lépését (lépéseit) hajtjuk végre. A találmány szerinti szintézist összefoglalóan a reakció vázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű 17a,20a-epoxidok előállítása során a (IV) általános képletű, olefinszerűen telítetlen szteroidokat tetszés-szerinti persavval oxidálhatjuk. A reakcióban persavként előnyösen perecetsavat, perpropionsavat, perbenzoesavat vagy m-klór-perbenzoesavat, különösen előnyösen perecetsavat használunk fel. A persavak (elsősorban a perecetsav) kereskedelemben beszerezhető vegyületek, vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok a megfelelő savakból. 1 mól (IV) általános képletű vegj’ület oxidálásához legalább 1,0 mólekvivalens persavat kell felhasználnunk, a persavat azonban még ötszörös fölös4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
