182616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-21-dihidroxipregna-1,4,16-trién-3-onok előállítására
182616 legben is alkalmazhatjuk. 1 mól (IV7) általános képletű vegyület oxidálásához előnyösen körülbelül 1,5 mólekvivalens persavat használunk fel. A persavas oxidációt a legtöbb nempoláris oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, toluolban, ciklohexánban vagy Skellysolve B-ben (hexán-izomerek elegye) végrehajthatjuk. A reakciót körülbelül 0 °C-tól a felhasznált oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban végezhetjük; a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen körülbelül 20—25 °C-on reagáltatjuk persavakkal. Ennél alacsonyabb hőmérsékleteken a reakció csak lassan zajlik le. Magasabb hőmérsékleteken fokozódik ugyan a reakció sebessége, a fűtés alkalmazása azonban növeli az eljárás energia- és berendezésigényét. Ha a reakciót 20—25 °C-on, az elegy keverése közben hajtjuk végre, az epoxid-képzés egy éjszaka alatt végetér. Az oxidáció lezajlása után — amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrzünk — a persav fölöslegét szervetlen redukálószerrel, például nátrium-tioszulfáttal vagy nátriumszulfittal elbontjuk. A kapott termék epoxid-gyűrűjét sósavval vagy hidrogénbromiddal hasítjuk. Reagensként előnyösen hidrogénbromidot használunk fel. 1 mól (I) általános képletű vegyület kezeléséhez előnyösen 0,03—0,05 mólekvivalens savat használunk fel; ezzel szemben az 1 301 999 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során az epoxid-gyűrű felhasításához 1,82 mólekvivalens savat alkalmaznak. Noha a találmánj- szerinti eljárásban 0,05 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű savat is adhatunk a reakcióelegyhez, ez a módszer kevésbé előnyös, mert megindul a 21-es helyzetű észter-csoport hidrolízise, és melléktermékként 17ß-halogenidek képződnek. Az epoxid-gyűrű hasítását célszerűen oxigéntartalmú poláris oldószerekben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietiléterben hajthatjuk végre. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a tetrahidrofurán. Az oxigéntartalmú poláris oldószereket előnyösen vízmentes állapotban használjuk fel; ekkor ugyanis az epoxid-gyűrű hasításához kevesebb savra van szükség. A reakciót előnyösen 20—25 °C-on végezzük, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A mellékreakciók elkerülése érdekében a savat célszerűen lassú ütemben adjuk az epoxid-vegyülethez. A (II) általános képletű vegyületeket erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, -metoxid, etoxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében hidrolizáljuk. A hidrolízist poláris oldószerben, például acetonban és/vagy alkoholban végezzük. A reakció 20—25 °C-on körülbelül 30 perc alatt lezajlik ; gyengébb bázisok jelenlétében azonban ennél kissé hosszabb reakcióidőre van szükség. Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállított 113,20,21-trihidroxi-pregna-1,4,16-t rién-3-on a 9a-fluor-16ß-metil-prednizolon (betamethazon) előállításának értékes közbenső terméke. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek szintén a jelentős gyulladásgátló hatással rendelkező bétámét házon szin5 tézisének kiindulási anyagaiként, illetve közbenső termékeiként használhatók fel. Megjegyezzük, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek 20a- és 20ß-epimerek formájában képződhetnek. A 2., 3., 5. és 6. példa szerint előállított termékek is epimer-elegyek, ezekben az elegyekben azonban az a- és ß-epimerek egymáshoz viszonyított aránya körülbelül 99:1. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa llß,21-I)ihidroxi-17a,20a-epoxi-pregna-l,4-diön-3- -on-21-aeetát előállítása 79,5 g llß,21-dihidroxi-pregna-l,4,17(20)-triön-3- -on-21-aeetát (a 2 842 569 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyület), 800 ml metilénklorid és 9,3 g vízmentes nátriumacetát elegyét nitrogén-atmoszférában 19 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 10 perc alatt 55 ml 40%-os perecetsavat adunk, és az elegyet 20 órán át 20—25 °C-on keverjük. Ezután a perecetsav fölöslegét 200 ml 15°,-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal elbontjuk. A re ikcióelegyet 600 ml 6%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattál, majd 250 ml félig telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és ezután atmoszferikus nyomáson, 80 °C-os vízfürdőn betöményítjük. Eközben a metilénkloridot Skellysolve B-re (hexán-izomerek elegye) cseréljük. Az elegyet 250 ml végtérfogatra pároljuk be, 500 ml Skellysolve B-t adunk hozzá, a kapott elegyet 425 nil végtérfogatra bepároljuk, újabb 300 ml Skellysolve B-t adunk hozzá, végül a kapott elegyet 65 °C-on 425 ml végtérfogatra bepároljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, Skellysolve B-vel mossuk, majd csökkentett nyomáson 70 °0-on szárítjuk. 81,86 g (98,7%) llß,21-dihidroxi-17a. 20a-epoxi-pregna-1,4-dién- 3-on-21 -acetát ot ka -punk; op.: 174—185 °C, [a]?,5 = +81,8° (kloroformban). A termék 96% tisztaságú. NMR (CDClj) : 1,17, 1,47 és 6,0 8. 2. példa 11 ß,20,21-Trihidroxi-pregna-1,4,16-trién-3-on-21 - acetát előállítása 20 g llß,21-dihidroxi-17a,20a-epoxi-pregna-l,4- -dién-3-on-21-acetát (az 1. példa szerint előállított termék) 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 23,5 °C-on 0,31 ml 48%-os hidrogénbromid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A beadagolás 38 percet vesz igénybe; eközben a reekcióelegy 23,5 °C-ról 25,5 °C-ra melegedik. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd csökkentett 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
