182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
~v 18261b A találmány tárgya új eljárás olyan ismert, a 16- helyzetben telítetlen pregnánok előállítására, amelyek különböző gyógyászatiig hatékony 16a-hidroxi- vagy 16a-metil-pregnán-származékokká alakíthatók. A 21-hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionok előállítá- 5 sára a szakirodalomból sokféle módszer ismeretes. így például a 3 839 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy 21-hidroxi-pregna-4,9/ll/,16-trién-3,20- dion-típusú szteroid előállítására, amelynél egy meg- 10 felelő 17-nitrát-észtert hevítenek. A találmányunk szerinti eljárásban nem 17a-hidroxi-szteroid vagy nitrátészter a kiindulási anyag. A 3 493 563 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy 21-hidroxi-pregna-4,9(ll),16- 15 trién-3,20-dion-típusú szteroid előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynél a megfelelő 17a,21-dihidroxi-20-oxo-szteroidot tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal dehidratálják. A találmányunk szerinti eljárás esetén a 16-helyzetű 20 kettőskötést akkor alakítjuk ki, amikor egy androszténdion típusú szteroidból kiindulva a 17-helyzetbe a két szénatomos oldalláncot már bevittiik. A 3 631 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy, 25 16-helyzetben telítetlen szteroid előállítására, amelynél egy 17a-alkanoiloxi- vagy 17a-aroiloxi-kortikoidot egy rövidszénláncú alkánsav vagy egy aromás sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatnak. A találmányunk szerinti eljárásban nem állítunk 30 elő, illetve köztitermékként nem használunk fel kortikoidot, hanem a 16-helyzetben telítetlen szteroidokat egy IV általános képletű A17l20/-21-aldehidből kiindulva állítjuk elő. A 3 281 415 és a 3 541 082 számú amerikai egyesült 35 államokbeli szabadalmi leírásokban a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására olyan módszert ismertetnek, amelynél C—20 hidroperoxidokból indulnak ki. Az utóbbi vegyületeket a megfelelő A 17/20íszteroid-olefinekből fényérzékenyítéses oxidálással ál- 40 lítják elő. A találmányunk szerinti eljárásnál sem hidroperoxidok nem kerülnek felhasználásra, sem fényérzékenyített oxidálást nem hajtunk végre. A 2 603 266 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban eljárást ismertetnek a 21- 45 hidroxi-20-oxo-oldallánc kialakítására, egy 17-oxoszteroidból kiindulva. Ez az eljárás azonban nem követi a találmányunk szerinti eljárás szintézisútját,így a IV általános képletű 21-aldehid köztitermékek annak során nem képződnek. 50 A 4 041 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidon két szénatomos oldalláncot, alakítanak ki, 17-a-etinil-tesztoszteron-típusú vegyületeken át. Ennél az eljárásnál sem képződnek 55 azonban a, találmányunk szerinti telítetlen szteroidok. Ficini, J. és munkatársai a Tetrahedron Letters, 8. 937 (1968) szakirodalmi helyen különböző lítium-klórvinil-vegyiiletek előállítását, illetve lítiumozott cisz- 2-klór-l-etoxi-etilén és ciklohexanon közötti, egy 60 3 Zjfi-telítetlen-a-kiór-aldehid képződésével járó reagáltatásokat ismertetnek. Az általuk megadott hozam mindössze mintegy 40%, (lásd az említett szakirodalmi publikáció 940. oldalán). Ha ketonokat erősen bázikus vegyiiletekkel, például a Ficini és munkatársai által ismertetett lítium-vegyületekkel reagáltatunk, akkor várható, hogy a keton jelentős mennyisége enolizálódni fog és így a reakcióelegy feldolgozásakor a kiindulási anyag jelentős része fog regenerálódni, a hozamot jelentősen csökkentve. így tulajdonképpen a Ficini és munkatársai által elért alacsony, 40% körüli hozam nem meglepő. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy lia vagy 11b általános képletű védett 17-oxo-szteroidot a VIb általános képletű transz-2-klór-2-]itio-l-etoxi-etilénnel vagy a Via és VIb általános képletű vegyületekből álló, cisz-transz keverékkel reagáltatunk, akkor közel 90%-os hozammal képződik a megfelelő IV a általános képletű a, ß-telitetlen-a-klor-aldehid. Ez a tény annál inkább meglepő és szakember számára teljesen váratlan, ha figyelembe vesszük, hogy Ficini és munkatársai ;gy hattagú gyűrűs ketont (ciklohexanont ) használnak, amelynél kisebb mértékű enolizáció várható, mint a Ha vagy Ilb általános képletű védett 17-oxoszteroidok öttagú gyűrűs keton-részénél. A 2 521 231 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, illetve a megfelelő 4 089 852 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17- >xo-szteroidot egy lítiumozott cisz-2-alkoxi-l-alkoxiítilénnel reagáltatnak, egy 17a-hidroxi-20,21-dialkoxi\20-szteroidot képezve, amelyet ezután egy 21-alkoxi!I6-20-oxo-szteroiddá alakítanak. A találmányunk szerinti eljárásban nem képződik 17a-hidroxi-szteroid iis a kettőskötés a 17/20/-helyzetben és nem a 20(21)helyzetben van. Ennél az eljárásnál a 17-oxo-vegyületre a dimetoxi-lítiumvegyület 72%-os hozammal addícionálódik, ugyanakkor a találmányunk szerinti eljárás esetén a lítium vegyület (a VIb általános képletű vegyület vagy a Via és VIb általános képletű vegyület ek keveréke) addíeiója meglepő és előre nem várt módon 90% körüli hozammal megy végbe. Lau, K.S.Y. és munkatársai a J. Org. Chem., 43. 1595 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik a cisz- és transz-2-bróm-l-etoxi-etilén butil-lítiummal végzett reagáltatását, illetve az így kapott lítiumozott viniléter egy ketonnal egy a,ß-telitetlen aldehiddé való átalakítását. Ha a cisz-2-bróm-l-etoxi-etilént butillítiummal reagáltatják, akkor a bróm lítiumra cserélődik és így 2-litio-l-etoxi-etilén képződik. Amikor 1 ,au és munkatársai ezt a vegyületet ciklopentanonnal reagáltatták, akkor 30%-os hozammal kapták a megfelelő a-halogénezett a,G-telítetlen aldehidet. A talál- i lányunk szerinti eljárás során viszont ha cisz-2-klór- 1-etoxi-etilént butil-lítiummal reagáltatunk, akkor a 1 tium nem a halogénatommal, hanem egy protonnal cserélődik ki, és így 2-litio-2-klór-l-etoxi-etilén képződik. Az utóbbi vegyület azután egy 17-oxo-szteroidcal reagáltatva egy a-halogénezett a,ß-telitetlen aldehidet ad. Míg a Lau és munkatársai által kidolgozott 4 3
