182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 2,95 g 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsavtetrabutilammóniumot 20 ml etilacetát és 5 ml diklórmetán elegyében szuszpendálunk. Ehhez keverés közben 1,9 g 1,1-dioxopeniciHánsav-jódmetil-észternek 10 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. Mintegy 10 perc múlva csaknem tiszta oldatot kapunk. A diklórmetánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kicsapódó tetrabutil-ammóniumjodidot leszűrjük. A szőriéiből a cím szerinti vegyiiletet 25 ml 1 n sósav vizes oldatával (pH 3) 5 °C-on kirázzuk, majd a vizes fázist 0,5 n NaHCOa vizes oldatával semlegesítjük (pH 7) és 5 °C-on 25 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az előállítani kívánt vegyiiletet ismét vizes fázisba visszük a fentiekben leírtak szerint. A vizes fázishoz n-butanolt adunk, a vizet vákuumban azeotropos desztilláció segítségével eltávolítjuk: ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 175—177 °C (bomlás): H20 : +201° (c = 1 H20). Hozam: 84%. 9. példa 6-(D-a-amino-a-femlacetamido)-penieillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter A 8. példában előállított vegyidéiből 63 mg-ot 10 ml vízben oldunk, az oldatot 5 °C-ra lehűtjük, és ehhez 10 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 0,5 n nátrium-hidroxid vizes oldatával keverés közben 7,0 értékre állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban beszárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen anyag formájában kapjuk. Az IR-spektrum (KBr) 1780 és 1690 cm~l-nél intenzív sávot mutat. Hozam: 91%,. 25 b) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 10. példa 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-aeetamidol'|penicillánsav-1,1 -d ioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penieillánsav-tetrabutil-ammónium só 3,57 g (10,5 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot 10 ml vízben oldunk; az oldatot 5 °C-ra lehűtjük és ehhez keverés közben 20 ml diklórmetán és n-butanol 9:1 arányú elegyét adjuk; ezt követően a pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 3 értékre állítjuk. 4,2 g (10 mmól) amoxicillin-trihidrátot (6-[D-a-aminooc-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsavat) adunk hozzá. A pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 9 értékre állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 10—10 ml diklórmetán-n-butanol 9:1 arányú elegyével kétszer kirázzuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban betöményítjiik : az így kapott viszkózus olajat 50 ml etilacetátban feloldjuk, a kristályosítást dörzsöléssel megindítjuk, majd az elegyet 5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, mossuk. A cím szerinti vegyiilet olvadáspontja: 148—151 °C (bondás). Hozam: 83%,. b) 6-[I)-a-amíno-a-(p-hidroxífenil)-acetamido]-penicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximefil-észter hidrokloridsója 606 mg (1 mmól) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)aeetamidoj-penieillánsavtetrabutilammóniumsót 5 ml acetonitrilben oldunk ; az 5 °C-ra lehűtött oldathoz keverés közben 373 mg (1 mmól) 1,1-dioxopenicillánsav-jódmetil-észtert adunk. Az elegyet 10 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá, az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etilacetátban felveszsziik. A kikristályosodó tetrabutíl-ammónium-jodidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 10 ml vizet adunk, a pH-t n sósavval 3 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen por alakjában kapjuk. Hozam: 38%,. Az MMR-spektrum adatai l(CD3)2SO]: 8 = 1,37 (s, 6H; 2-CH3), 1,50 (s, 6H; 2-CH3), 3,46 (m, 2H; 6x-H és 6JÏ-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,57 (s, 1H; 3-H), 5,04 (bs, 1H; CHNH2), 5,27 (m, 1H; 5-H), 5,58 (m, 2H ; 5-H és 6-H), 5,96 (bs, 2H; 0CH2O), 6,87 és 7,37 (2d, .1 = 8,5Hz, 4H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 11. példa 6- ( ü-a-am ino-a-fenilaceta mido J-penicillánsa v-1 - ( 1,1 - dioxopenicillanoil-oxi)-etil-észter hidrokloridsója 5,9 g (10 mmól) 6-(D-a-amino-«-fenilacetamido)penicillánsav-tetrabutil-ammóniunisót 10 ml diklórmetán és 40 ml etilacetát elegyében feloldunk. Az oldathoz 10,55 g (10,9 mmól) (40%,-os tisztaságú, azaz 4,22 g-nak megfelelő) 1,1-dioxopenicillánsav-l-jódetilészter 10 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. A kapott tiszta oldatot tetrabutil-ammónium-jodiddal azonnal beoltjuk, majd a diklórmetánt vákuumban eltávolítjuk. Az elkülönülő tetrabutil-ammóniumjodidot leszűrjük. A szűrletből a cím szerinti vegyületet 50 ml n sósavoldattal (pH 3) 5 °C hőmérsékleten kírázzuk, ezután a vizes fázist nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük (pH 7, 5°C) és 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a cím szerinti vegyületet fentiek szerint vizes oldatba visszük; a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 33%. Az MMR-spektrum adatai (I)20): 8 = 1,38 (s, 6H; 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
