182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 4. példa 6-(D,L-a-karboxi-a-fenilaeetamido)-penicillánsav-1.1- dioxo-penicillanoil-oxirnetil-észter-nátriumsó a) 6-(D,L-a-benziloxikarbonil-a-fenilaoetamido)penieillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6-(J),L-a-feniloxikarbonil-a-fenilacetamidoj-penicillánsav-nátriumsót alkalmazva, amikor is a kívánt vegyületet kapjuk. Hozam: 48°,,. b) 6-(D,L-a-karboxi-«-fenilacetamido)-penicillánsav-1.1- dioxopenieillanoil-oximetil-észter-nátriumsó 20 ml etanolban 1,43 g (2 uiniól) 6-(D,L-a-feniloxikarbonil-a-fenilacetamido )-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észtert oldunk, ehhez az oldathoz 10% palládiumot tartalmazó aktívszenes katalizátort adunk, majd az elegyet atmoszféranyomáson hidrogénezzük, mindaddig, amíg a hidrogéngázfogyasztás meg nem szűnik. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, etanollal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 15 ml etilacetátban föloldjuk, az oldathoz 15 ml vizet adunk, a vizes fázis látszólagos pH-ját 0,2 n nátrium-hidroxid vizes oldatával keverés közben 7,0 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztva szárítjuk; a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk meg. Hozam: 69%. 5. példa 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója Az la) példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként nátrium-klavulantátot alkalmazunk. Sárga színű olajos termék formájában 6-(D-a-azido-a-fenilacetamidoj-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észterhez jutunk. Hozam: 21%. A kapott terméket az lb) példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezzük, amikor is a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk meg. Hozam : 64%. 6. példa 6-(D-a-amino-a-fenilacetanudo)-penicillánsav-l,ldioxo-6a-klorpeniei!lanoil-oximetiI-észter hidrokloridsója A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6«-klórpenicillánsav-kIórmetil-észtert és 6- rN-(l-N,N-dimetilaminokarbonil-propén-2-il-metil)-D- a-amino-a-fenilaeetamidol-penioillánsav-trietil-2:ï ammóniumsót alkalmazunk, ily módon 6-lN-(l- X,X-dimetilaminokarbonil-propén-2-il)-D-a-amino-afenilacetamidol-penicillánsav-l,l-dioxo-6a-klórpenicillanoil-oximetil-észtert kapunk. Hozam: 52%. Az így kapott közbenső termékről a védőesoportot savval katalizált hidrolízissel (pH~3) eltávolítjuk. A műveletet etilacetát és víz 1:1 arányú elegyéhen végezzük. A vizes fázist elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf termék formájában kapjuk. Hozam: 77%. 7. példa 6-(I)-a-amino-ot-fenilacetamido)-penieillänsav-6ßbrómpenieillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6[}-brompenicillánsav-klórmetil-észtert és ö-(N-(l-N,X-dimeti]aminokarbonil-propén-2-il)-D-aamino-«-fenilaeetamido]-penicillánsav-trietilammóniumsót alkalmazunk, amikor is 6-[X-(l-N,N- dimet ilaminokarbonil-propén-2-il )-D-a-amino-a-fenilacetamido ]-pen icillánsav-63-bróm periled lanoíl-oximetil-észtert kapunk. Hozam: 43%. Az így kapott közbenső termék védőcsoportját 3 pH-értéknél végzett savval katalizált hidrolízis segítségével eltávolítjuk. A műveletet etilacetát és víz 1:1 arányú elegyében végezzük. A cím szerinti vegyületet amorf termék formájában kapjuk meg. Hozam: 74° 8. példa 6-(D-a-amino-oc-fenilacetanűdo)-peniei))ánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6-(D-«-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-tetrabutilammónium só 8,08 g 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penieiIlánsavtrihidrát, 6,9 g tetrabutíl-amniónium-hidrogénszulfát, 20 ml víz és 40 ml diklórmetán 5 °C-ra lehűtött elegyéhez keverés közben lassan 20 ml 2 n nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetán fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; ily módon viszkózus olajat kapunk. Az így kapott olajos terméket 100 ml etilacetátban feloldjuk, a maradék diklórmetánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, a kicsapódó kristályokat összegyűjtjük, etilaeetáttal mossuk, vákuumban szárítjuk: ily módon színtelen anyagot kapunk; a hidroszkópos anyag olvadáspontja: 125— 130 °C (bomlás). Hozam: 75%. 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
