182597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-1-(2'-deoxi-2'-htt-béta-D-arabino-furanozil)-pirimidin nukleozidok előállítására
7 182597 8 gáltatással, majd az elegy vákuumban végrehajtott bepárlásával állíthatók elő. A brómozás és jódozást hasonló módon 15—60 °C-on hajtjuk végre, a klór helyett brómot illetve jódot használva. A reakció végrehajtásához legelőnyösebb oldószernek a dioxán bizonyult, amely kívánt esetben katalitikus mennyiségű salétromsavat is tartalmaz. Alkalmas halogénezőszer még az N-bróm-borostyánkősav-imid és az N-jódborostyánkŐ8av-imid. Az 5'-0-alkanoil nukleozidokat [az (I) általános képletben R2 jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom; A, B, X, Y és Z a korábban megadott jelentésű) a megfelelő szabad nukleozidok vagy sósav-addíciós sójuk (ha a nukleozid aminocsoportot tartalmaz) és 1,1 mól ekvivalens alkaloil-halogenid reagáltatásával állíthatjuk elő, dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban, 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—72 óra alatt. Alkanoil-halogenidek alatt telített vagy telítetlen, 4—20 szénatomos zsírsavak halogenidjeit, közelebbről kloridjait vagy bromidjait értjük. Ilyen zsírsavak például a következők: n-vajsav, izovajsav, n- vagy izovaleriánsav, kaprinsav, kapronsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidonsav, oleinsav. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot alaposan eldörzsöljük éterrel, előnyösen dietil-éterrel, majd 1—2 n nátrium-hidrogénkarbonáttal. A maradékot alkalmas alkanolból, így metanolból, etanolból, propánodból, izopropanolból, n-butanolból vagy alkánsav-észterből, így például etil-acetátból, metil-propionátból vagy ezek elegyéből kristályosítjuk. Az S'-O-aroil-nukleozidok [az (I) általános képletben R2 benzoilcsoportot jelent, R1 jelentése H; A, B, X, Y és Z a korábban megadott jelentésű] hasonló módoi^a megfelelő szabad nukleozidokból vagy ezek sósav-addíciós sójából (ha a nukleozid aminocsoprtot tartalmaz) állíthatók elő 1,5—4 mól ekvivalens benzoilhalogeniddel végzett reagáltatással. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 3,6 g (0,01 mól) 3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2- fluor-D-arabinofuranozil-bromid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5-klór-trisz-(trimetil-szilil)-citozin metilénkloridos oldatát adjuk. [Az utóbbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 4,3 g (0,03 mól) 5-klór-eitozin és 5—15 mg ammónium-szulfát elegyét 43 ml hexametil-diszilazánban visszafolyatás mellett addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A hexametildiszilazán feleslegét vákuum bepárlással eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 25 ml metilén-kloridban.] Az elegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, és a szuszpenziót átszűrjük Celite ágyon, amelyet alaposan átmossunk metilén-kloriddal. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 860 mg l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-klór-citozint kapunk, amelynek olvadáspontja 233 °C. Elemanalízis eredmények a C18H17C1FN306 összegképlet alapján : számított C=50,77%; H = 4,02%; F=4,46%; ~Í}~Q,S10/0 ; talált: C=51,02%; H=4,18%; F=4,34%; ^ N=9,80%. _ A kristályosításnál visszamaradt anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradt szirupos anyagot körülbelül 100 g súlyú G60 jelű szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk, és minden frakciót vékonyréteg kromatográfiás módszerrel analizáljunk. A kívánt végterméket tartalmazó frakciókat (7—20. frakciók) összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva további 968 mg terméket kapunk, amely minden tulajdonságában megegyezik az első lépésben kapott termékkel. 2. példa 11,5 g 3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-D-arabinofuranozil-bromid és 2,4-bisz-(trimetil-szililoxi)-pirimidin 150 ml metilén-kloriddal készült elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. [A 2,4-bisz(■ rimetil-szililoxi)-pirimidint úgy állítjuk elő, hogy 5 g uracil és 5—15 mg ammónium-szulfát 25 ml hexametil-diszilazánnal készült elegyét addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd a hexametiléndiszilazán feleslegét vákuumban eltávolítjuk.] Az elegyhez 5 ml metanolt adunk, és a szuszpenziót Celite ágyon átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve, majd a kapott nyers terméket etanolból átkristályosítva 5,8 g tiszta l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-«-D-arabinofuranozil)-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 179—180 °C. Elemanalízis eredmények a C18H17FN207 összegképlet alapján : számított: C=55,10%; H=4,37%; F=4,84%; N = 7,14%; ' talált: C=54,93%; H=4,42%; F=4,78%; N = 7,04%. 3. példa 650 mg l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-ß- I)-arabinofuranozil)-5-fluor-citozin 50 ml 80%-os vizes ecetsav-oldattal készült elegyét visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 22 cm hosszúságú, 2 cm átmérőjű szilikagél G60 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
