182595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol előállítására
3 182595 4 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új 5-(4- piridil) - 6 - (4 - fluor - fenil ) - 2,3 - dihidro - imidazo [2,1-b]tiazol, e vegyidet S-monoxid-származéka és savaddíeiós sói, továbbá a felsorolt vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a sejtek által közvetített immunitás szabályozására és arthritis-ellenes hatóanyagokként használhatók fel. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként rendszerint az (I) képletű szabad bázist tartalmazzák, a gyógyászati készítmények hatóanyagaiként azonban az (I) képletű vegyület gyógyásza tilag alkalmazható savaddíciós sóit, valamint a kénatomon képezett oxid-származékát is felhasználhatjuk. Az (I) képletű vegyület gyógyTászatilag alkalmazható savaddíciós sói erős vagy közepesen erős szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók lehetnek. Az (I) képletű vegyület az imidazol-gyűrűben és a 4-piridil-csoportban tartalmaz bázikus centrumot. A savaddíciós sókat például úgy7 állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist vízzel elegyedő oldószerben, így etanolban vagy izopropanolban reagáltatjuk a megfelelő szerves vagy szervetlen savval, majd az oldószer eltávolítása útján elkülönítjük a sót. Eljárhatunk úgy is, hogy7 a reakciót vízzel nem elegyedő, a felhasznált savat azonban oldó közegben, például etiléterben vagy kloroformban hajtjuk végre. Ebben az esetben a sók kiválnak a reakcióelegyből vagy7 az oldószer eltávolítása útján különíthetők el. A savaddíciós sók közül példaként a maleinsavval, fumársavval, tejsavval, oxálsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, borkősavval, citromsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és salétromsavval képezett sókat említjük meg. Miként már korábban közöltük, a savaddíciós sók a szabad báziséval egyenértékű élettani hatást fejtenek ki. Az (I) képletű vegyület szulfoxid-származékát — tehát a megfelelő l-szulfinil-vegyúiletet — úgy állítjuk elő, hogy a 2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-vegyületet oldószerben, például metilénkloridban, előnymsen egy mólekvivalens m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Reagensként a kénatom oxidálására alkalmas egyéb vegyületeket, például nátrium- vagy7 kálium-perjodátot, hidrogénperoxidot vagy7 más szerves persavakat is felhasználhatunk. Az (I) képletű vegyület szulfonját — tehát a megfelelő 1-szulfonil-vegyületet — úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet vagy szulfoxid-származékát megfelelő szerves oldószerben két, illetve egy mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatjuk. A fenti eljárással, erélyesebb reakciókörülmények alkalmazásával a piridil-csoport nitrogénatomján képezett oxidszármazékot is előállíthatjuk. Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazolt 1,2-dihalogén-etánnal reagáltatunk — ahol a halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és kloratomot, brómatomot vagy jódatomot jelentenek. Reagensként például l-bróm-2-klór-etánt, 1,2-dibróm-etánt vagy l-jód-2-klór-etánt használhatunk fel. A reakciót a reagenseket oldó szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben savjellegű oldószereket használunk fel, az alkilezési-gyűrűzárási reakció termékeként az (I) képletű vegyület hidrogénhalogenidjét kapjuk. A reakcióban egyéb poláris oldószereket, így dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt vagy hexametilfoszforsavamidot is felhasználhatunk. A reakciót előnymsen alkálifém-vegyület, például nátrium- vagy káliumhidrái vagy -(rövidszénláncú)-alkoxid jelenlétében hajtjuk végre, amely a kiindulási anyag 2-es helyzetű merkapto-csoportjával alkálifémsót alkot. A reakciót szobahőmérsékleten vagy7 megnövelt hőmérsékleteken (például a reakcióelegy forráspontján) egyaránt végrehajthatjuk. A savaddíciós só formájában kapott terméket — amely 5-(4-piridil)-6- (4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo (2,1-b ]-tiazol-só és az izomer 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidf zo[2,l-b]tiazol-só keveréke — önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált átkristálymsítássat vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét az egyedi izomerekre. Eljárhatunk úgy is, hogy7 az izomer sók keverékét először a megfelelő izomer bázisok keverékévé alakítjuk, majd ebből a keverékből különítjük el a kívánt 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,l-b]tiazolt. Az 1979. január 24-én közzétett 353 sz. európaszabadalmi bejelentés nagyszámú, az (I) képletű vegyülethez szerkezetileg igen közel álló tiazol-származékot ismertet. Az idézett szabadalmi leírás 6. pédája a 5 (3-piridil)-6-fenil-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol és az 5-fenil-6-(3-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol elegyének előállítását közli. Az (I) képletű 5(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol előállítására és biológiai aktivitására vonatkozólag az idézett szabadalmi leírás semmiféle adatot nem ismertet. Az (I) képletű vegyúilet arthritis-ellenes hatását a következő farmakológiai kísérletekkel mutattuk ki: Patkányok bal hátsó lábának talpbőrébe egyetlen injekció formájában 0,75 mg My7cobacterium butyricum fehér paraffinolajjal készített szuszpenzióját fecskendeztük. Az állatok lábán az injekció helyén gyulladás alakult ki, a láb megduzzadt, és maximális térfogatát 3—5 nap alatt érte el (primer károsodás). A megfigyelés kezdeti időszakában az állatok testsúlya csökkent. Az adjuváns arthritis (szekunder károsodás) az injekció beadása után körülbelül 10 nappal alakult ki, amit az állatok testsúlyának csökkenése, a kezeletlen jobb hátsó láb gyulladásba jötte és a bal hátsó láb duzzadásának fokozódása jelzett. A vizsgálandó vegyületeket az adjuváns injekció beadásának napjától kezdve 17 napon át naponta adtuk be az állatoknak, a 4., 5., 11. és 12. napon azonban nem végeztünk kezelést. Arthritis-ellenes hatásúaknak tekintettük azokat a vegyületeket, amelyek az állatokon a primer és a szekunder károsodás kialakulását egyaránt visszaszorították. Ebben a kísérletben az (I) képletű vegyület körül5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
