182595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol előállítására
5 182595 6 belül 3,125—50 mg/kg-os napi orális dózisokban adagolva hatásosan gátolta az adjuvánssal keltett poliarthritis kialakulását, összehasonlító anyagokként indometacint és methotrexátot használtunk fel. Az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,lbjtiazol 6,25, 12,5, 25 és 50 mg/kg-os orális dózisban gátló hatást fejtett ki. A vegyület orális adagolás esetén meghatározott ED25-értékei (a kontrolihoz képest 25%-os csökkenést biztosító dózis) a következők : Viszonyítási alap Észlelés napja ED.* mg/kg Bal hátsó láb 3. 26,4 (15,6—54,4) térfogata Bal hátsó láb 16. 10,4 (5,3—19,0) térfogata Jobb hátsó láb 16. 7,5 (2,7-15,6) térfogata A fenti kísérletben sem az izomer 6-(4-piridil)-5- (4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol, sem a szerkezetileg igen közel álló 5,6-bisz(4-piridil)-2,3- dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol nem fejtett ki arthritisellenes hatást 50 mg/kg-os napi dózisban. Az (I) képletű vegyület a karrageninnel kiváltott patkány láb-ödéma vizsgálatban 50 mg/kg-os és 100 mg/kg-os orális dózisban gyulladásgátló hatást fejtett ki. Ismert, hogy az immunreakciót szabályozó hatással rendelkező vegyületek előnyösen használhatók fel a reumatoid arthritis kezelésére. Standard farmakológiai kísérletek eredményei alapján megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület alkalmas a sejtek által közvetített immunitás szabályozására. A következőkben az egérlábon oxazolonnal kiváltott kontakt érzékenység vizsgálatában (Griswold és munkatársai: Cellular Immunology 11, 198—204 (1974)] észlelt eredményeket közöljük. A következő vegyületeket vizsgáltuk : (a) 5 (4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazó[2,l-b]-tiazol [(I) képletű vegyület], (b ) 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol [az (I) képletű vegyület izomerje], és (c) 5,6-bisz(2-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol. A vegyületeket orálisan adtuk be az állatoknak. Az észlelt eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az (I) képletű vegyület egéren, orális adagolás esetén, 14 napos megfigyelési időszak alatt meghatározott LD50-értéke 214,2 mg/kg. Az immunreakciót szabályozó anyagok a reumatoid arthritis kezelésén kívül egyéb olyan megbetegedések kezelésére is felhasználhatók, amelyek a sejtek által közvetített immunitás kóros megváltozásával kapcsolatosak. Ilyen megbetegedés például az erythemás bőrtuberkulózis és az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás. Vegyület Dózis mg/kg ödéma térfogat változása Kontrolihoz viszonyított %-os változás Megjegyzés (a) 25 24,2± 7,8 + 69 szignifikáns kontroll 14,3±2,4 (a) 10 25,3±5,9 + 86 szignifikáns (a) 1 27,2± 14,3 + 100 szignifikáns (a) 0,1 18,5± 1,9 + 36 nem szignifikáns kontroll 13,6+3,8 (b) 25 16,0±3,7 + 15 nem szignifikáns kontroll 13,9+3,0 (e) 25 15,3±3,5 —7 nem szignifikáns kontroll 16,5+3,8 He sorolhatók továbbá a levamisollal (a kórosan megváltozott, sejtek által közvetített immunreakciót helyreállító hatóanyaggal) eredményesen kezelhető megbetegedések is, köztük az atopiás bőrgyulladás, a viszszatérő aphthás fekélyek, a visszatérő felső légúti fertőzések gyermekek esetén, az influenza, a tüdő- és mellkasrák, a tranziens granulocytopenia és egyes allergiás bőrreakciók. A talolmány szerint előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígótó- és/vagy segédanyagok felhasználásával, önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel (például keveréssel, granulálással, préseléssel vagy oldással) gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyszerészeti hordozó- és hígítóanyagok például szilárd anyagok (így laktóz, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akáciagumi, magnéziumsztearát, sztearinsav stb.) vagy folyadékok (így szirupok, földimogyoró-olaj, olívaolaj, víz stb.) lehetnek. A hordozóanyagok és hígítószerek adott esetben a hatóanyag felszabadulását késleltető anyagokat, például glieerinmonosztearátot vagy glicerin-disztearátot is tartalmazhatnak adott esetben viaszokkal együtt. A hatóanyag felszabadulását késleltető anyagok önmagukban ismertek. A találmány szerint előállított új'vegyületeket igen sokféle gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Szilárd hordozóanyagok felhasználásával például tablettákat, kemény zselatin-kapszulás készítményeket, pasztillákat vagy rágótablettákat állíthatunk elő. A kapszulás készítmények a hatóanyagot por formájában vagy szemcsés állapotban tartalmazhatják. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat; a dózisegységek azonban előnyösen körülbelül 25—1000 mg szilárd hordozóanyagot tartalmazhatnak. Folyékony hordozóanyagok felhasználásával például szirupokat, emulziókat, lágy zselatin-kapszulás készítményeket, injektálható steril folyadékokat (pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
