182585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására
182585 55—57. példa 1,65 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-1-oxoftalazin-4-il-acetilklorid (e savkloridot 1,6 g megfelelő karbonsavnak 2,5 ml oxalilkloriddal 0,1 ml dimetilformamidban és 30 ml vízmentes benzolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása, majd az elegy vízmentes toluollal képezett azeotrop alakjában való ledesztillálása útján állítjuk elő in situj 20 ml metilénkloriddal képezett oldatát készítjük el. Az oldatot jéghűtés közben 1,5 g N-(2- hidroxi-etil)-morfolin és 2 ml trietilamin 100 ml metilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat elöntjük. A vizes fázis pH-ját káliumkarbonáttal 10-re állítjuk be, majd kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterből (fp. : 80—100 °C) kristályosítjuk. 0,5 g 2-(2-fluor-4- bróm-benzil)-1,2-dihidro-1-oxo-f t alazin-4-il-ecetsav- 2-(N-morfolino)-etilésztert kapunk. Op. : 99—100 °C. (55. példa.) A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy alkohol-komponensként 2-(N,N-dimetilamino)etanolt, illetve benzilalkoholt alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 56. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benziI)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-2-(N,N-dimetilamino)-etil-észter, op.: 75—77 °C [petroléteres (fp.: 80—100 °C) átkristályosítás után]. Kitermelés: 16%. 57. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav-benzilészter, op. : 105—107 °C [petroléteres (fp. : 80—100 °C) átkristályosítás után]. Kitermelés: 50%. Az észtert a kezdeti diklórmetános fázisból izoláljuk. 58. példa 25 ml 1 mólos metanolos nátriummetilát-oldatot 9,87 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav és 300 ml metanol oldatához adunk és az oldatot forráspontjáig melegítjük. A metanolt elpárologtatjuk, míg az elegy térfogata kb. 100 ml-re csökken. Ezután előbb 150 ml izopropanolt, majd petrolétert (fp. : 60—80 °C) adunk hozzá, míg az elegy éppen megzavarosodik. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 400 ml toluollal bepároljuk, majd 300 ml éterrel mossuk. 6,5 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-nátriumsót kapunk. Op. : 244—247 °C. 25 50 súlyrész 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-1- oxo-ftalazin-4-il-ecetsav, 27 súlyrész laktóz és 20 súlyrész kukoricakeményítő keverékét alaposan átkeverjük, majd 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40 súlyrész vízből készített pépet adunk hozzá és alaposan összekeverjük. A kapott keveréket 16-os méretű szitán visszük át, majd 60 °C-on szárítjuk és 20-as méretű szitán vezetjük át. Ezután 1 rész magnéziumsztearátot adunk a kapott granulákhoz és a kapott keveréket szokásos módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyagtartalmú, orálisan adagolható tablettákká préseljük. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hegy hatóanyagként egy másik (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk. Ily módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat készítünk. 60. példa 3,5 g 2-fluor-4-bróm-benzil-hidrazint keverés közben 1,92 g 3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav, 2,0 g nátriumhidrogén-karbonát, 40 ml dioxán és 15 ml víz elegyéhez adunk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 200 ml vízbe öntjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A sztírletet tömény sósvval pH 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel jól kimossuk, vákuumban szárítjuk, majd metanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l, 2-dihidro- 1-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav 182—184 °C-on olvad. Kitermelés: 0,24 g. A kiindulási anyagként felhasznált hidrazin-származékot a következőképpen állíthatjuk elő : 75 ml hidrazin-hidrát és 400 ml etanol oldatához keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 40 g 2-fluor-4-bróm-benzilbromid és 100 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük 2 óra alatt. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kétszer 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat háromszor 200 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,3 Hgmm nyomáson ledesztillálva 15,0 g 2-fluor-4-bróm-benzil-hidrazint kapunk — op.: 94—97 °C — mely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. 61. példa 0,9 g 2 fluor-4-bróm-benzil-2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot 2,0 g kálium-hidroxidot tartalmazó 40 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztil5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
