182585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására
182585 láljuk és 100 ml vizet adunk hozzá. A képződő átlátszó oldatot tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,35 g 2-(2-fluor-4-brómbenzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op.: 181—183 °C (kétszeri metanolos átkristályosítás után). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 2.0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 4,0 g kálium-karbonát és 50 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az oldathoz 6,0 g 2-fluor-4-bróm-benzil-bromidot adunk és a reakcióelegyet 15 órán át 60—70 °C-on keverjük. A kapott oldatot 400 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel jól kimossuk, yákuumban szárítjuk és etilacetátban oldjuk*A kapott oldatot 50 g vízmentes szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlopon átszűrjük és a frakciókat összegyűjtjük. Az oszlopon több etilacetátot viszünk át és a fő nem-poláros komponenst tartalmazó frakciókat (ezt vékonyrétegkromatográfiás úton, 3:1 térfogat-arányú toluol-etilacetát eleggyel, kovasavgélen jelezzük) összegyűjtjük és bepároljuk. A szilárd maradékot propan-2-olból kétszer átkristályosítjuk. 1,1 g 2-fluor-4-bróm-benzil-2-(2-fluor-4-bró'm-benzil)-l,2- dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot kapunk. Op.: 125—127 °C (85 °C-on lágyul). 62. példa 2.0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 0,9 g nátrium-hidroxid, 70 ml metanol és 10 ml víz oldatához adunk. Az elegyet átlátszó oldat keletkezéséig melegítjük, majd 3,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-bromidot adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük, majd 3x80 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-re savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel kétszer mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 0,45 g 2- (4-bróm-2-fluor-benzil)- 1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op. : 183—185 °C. Ez a vegyület több polimorf alakban kristályosodhat, éspedig 184— 185 °C-on (kevés vizet tartalmazó metanolból történő kristályosítás után), illetve 180—182 °C-on (vízmentes metanolból történő kétszeri kristályosítás után) olvadó forma alakjában. 63. példa 0,5 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) keverés közben 2,32 g etil-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-acetát és 50 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután 2,0 g 3,4-diklór-benzil-klorid és 5 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá és a képződő elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 ml 27 vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és propan-2-olból kétszer átkristályosítjuk. 2,1 g etil-2-(3,4-diklór-benzil)-l,2- dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot kapunk. Op. : 139—141 °C. 64. példa Az 5. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-(3,5- diklór-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavetilésztert alkalmazunk. A kapott 2-(3,5-diklór-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav 2:1 térfogatarányú etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 170—171 °C-on olvad. Kitermelés: 68%, Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű ftalazin-4-il-ecetsavszármazékok (mely képletben R1 jelentése hidroxil- vagy benziloxi-csoport vagy adott esetben N-morfolino-csoporttal vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-csoport ; az A-gyűrűn levő R2, R3, R4 és R5 jelentése a következő lehet : i) R2 jelentése fluoratom vagy metoxi-csoport ; R3 jelentése hidrogénatom ; R4 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; ii) R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése bróm- vagy jódatom ; iii) R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom ; R3 és R5 azonos vagy különböző lehet és halogénatomot képvisel és R4 jelentése hidrogénatom ; iv) R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom és R5 jelentése hidrogénatom; vagy v) R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R4 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ; a B-gyűrűn levő R8, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy7 1—4 szénatomos alkoxi-csoport ; vagy R8 és R7 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez; azzal a feltétellel, hogy R6, R7 és R8 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel ; X jelentése oxigén- vagy kénatom) és az R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely7 (III) általános képletű vegymletet —ahol R1, R6, R7 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, míg R2, R3 és R4 és 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
