182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 adagoljuk, úgy a találmány szerinti vizsgált vegyiiletek 0,8—3,2-szer aktívabbak, mint az A és 5—21-szer aktívabbak, mint a B, irodalomból ismert vegyidet. Az összes vizsgált vegyület értékes vazodilatációs aktivitása szempontjából, mivel 1,0 mg/perc mennyiségben infúzióval adagolva lényegesen nagyobb, vagy közel azonos mértékű vérnyomáscsökkenést okoznak, mint a papaverin. A 2. példában megadottak szerint előállított vegyület és az irodalomból ismert A és B alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok egyaránt 0,3 mg/perc mennyiségben adagolva az egymás mellett végzett összehasonlítási vizsgálat szerint különbözőképpen hatnak, a 2. példában előállított vegyület vazodilatációs hatása 3,2-szer nagyobb, mint az A vegyületé, és 2,1-szer nagyobb, mint a B vegyületé. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerint előállított és vizsgált 2. vegyület lényegesen hatékonyabb vazodilatációs szer, mint az irodalomból ismert A és B alkil-tio-fenoxi-propanol-amin. 32. példa A vérlemezkék aggregációjának gátlása (antitrombogén aktivitás) A vizsgálathoz Born módszerét használjuk (Nature, 194, 927, 1962), továbbá O’Brien (J. Clinical Pathology, 15, 446, 1962) módszerét. A módszer során nefelometriás mérést végzünk, vagyis mérjük egy vérlemezekben gazdag emberi vérplazma sűrűségének változását adenozin-difoszfát (ADP) vagy kollagén, mint trombogén indukálószer adagolását követő vérlemezke-aggregáció után. Az áteresztett fény mennyi-3. táblázat A vérlemezkék aggregációjának gátlása in vitro 21 A vizsgált vegyület* ADP k< 1. 69 42 2. 56 31 3. 53 24 5. 56 47 6. 53 29 7. 82 39 8. 65 32 Ac 137 33 Bc 107 28 aa megadott példában előállított vegyületet jelenti. b(ug)0,5 ml vérlemezkékben gazdag humán plazma, amikor az aggregáció indukálására 1 p.g adenozin-5'difoszfátot (ADP) vagy a lehető legnagyobb mértékű aggregációt kiváltó legkevesebb mennyiségű kollagént adjuk ca 31. példában ismertetett vegyület ek sége növekszik abban az esetben, ha a vérlemezkékben gazdag plazmához trombogén szert adunk, mivel a vérlemezkék összecsapódnak. A vizsgált vegyület hatásosságát az határozza meg, hogy mennyire képes megakadályozni ezt az összecsapódást és az ezt követó fényáteresztés-növekedést. Különböző koncentrációkban vizsgáljuk a vegyületeket, a trombogén válasz 50%-os csökkenését okozó koncentrációt a koncentráció-hatás görbéből határozzuk meg. Az alábbi 3. táblázatban megadjuk azokat az eredményeket, amelyeket a találmány szerinti vegyületekkel és a 31. példában ismertetett A és B irodalomból ismert vegyületekkel végzett fenti vizsgálatokkal kaptunk. A táblázat adataiból látható, hogy az összes vizsgált vegyület jelentősen aktívabb az ADP-indukált vérlemezke-aggregáció gátlása tekintetében, mint az irodalomból ismert A és B alkil-tio-fenoxi-propanolaminok. 22 33. példa A ß-adrenerg blokkoló hatás vizsgálata izolált tengerimalac tracheán Felnőtt, 400 grammnál nagyobb súlyú tengerimalaeokból kivágjuk a tracheát, spirálisan felvágjuk, és 37,5 °C hőmérsékletű módosított Tyrode-oldatba (20 ml) szuszpendáljuk, majd folyamatosan oxigént vezetünk át a szuszpenzión. A tracheális szegmens alsó végét stabil üvegbothoz erősítjük, a felső véget hozzákötjük egy izometrikus nyomásátvivőre. A trachea simaizmaiban bekövetkező spontán tónus-változásokat az átvivőn át fogjuk fel, és elektromos kijelző műszerrel folyamatosan rögzítjük. Az adrenerg ß-receptor blokkoló aktivitást oly módon határozzuk meg, hogy figyeljük a vizsgált vegyület mily mértékben gátolja az izolált szövet válaszát az adrenerg ß-stimuláns izoproterenolra, amit 0,1 pg/ml táptalaj koncentrációban adagolunk. A szövetet az izoproterenolnak a táptalajba való adagolása előtt 15 percen át kezeljük a vizsgált vegyület oldatával. A vizsgált vegyület ß-receptor blokkoló képességét a koncentráció-hatás összefüggés alapján kapott görbéből számítjuk, ahol a választ az izoproterenollal indukált szöveti válasz százalékos gátlásában fejezzük ki. Az IC^-érték alatt azt a koncentrációt értjük, amelynél a vizsgált vegyület az izoproterenollal kiváltott hatást 50%-osan gátolja. Az IC50-értéket interpolálással határozzuk meg. A vizsgált vegyületek oldatát azonos, 0,2 ml/ml táptalaj térfogatban adjuk a szövettenyészethez, és csak egyetlen koncentráció mellett vizsgálunk egy különálló szövet darabot. A vizsgált vegyület hatását összehasonlítjuk a propranolol ß-adrenerg blokkoló szerrel, amit referens anyagként használunk. Az összehasonlítást az ICjy-értékek összehasonlításával végezzük. Az alábbiakban, a 4. táblázatban ismertetjük a kísérletek eredményeit. A kísérleteket a találmány szerinti alkil-tio-fenoxi-propanol-aminokkal és az irodalomban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
