182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 ismert alkil-tio-fenoxi-propanol-aminokkal végeztük (lásd Keiser és munkatársai, 3542874 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; továbbá Villa és munkatársa, I. Farmaco. Sei., 24, 349—357, 1969). Az A és B vegyületek kapcsán lásd a 31. példát is. 4. táblázat 23 ß-adrenerg blokkoló hatás izolált tengerimalac tracheán XXIX általános képletű vegyületek Vizsgált vegyület'1 R Rí r2 ß-adrenerg blokkoló hatásb 1. H 4-CH3 n—C8H17 <0,001 2. H 4—i—Pr n CgH17 <0,001 3. H 3—i—Pr n ;C8H17 <0,001 4. H 4—i—Pr n C12H25 <0,001 5. H 4—i—Pr ciklohexiletil <0,0006 6. H 4—i—Pr ciklohexilbutil <0,002 7. "■ 2—CH3 4—CHj n C8H17 <0,0006 8. H 2-CH3 n-C8H17 <0,004 A° H 2-CH3 i—Pr 1,0 Bc H 4-CH3 i—Pr 0,2 aa megadott példában előállított vegyületet jelenti ba hatást az egynek számító propranolol hatásához viszonyítottuk oly módon, hogy meghatároztuk azt a vegyület-koncentrációt, amely az izoproterenollal indukált szövet válaszának 50%-os gátlását okozza (propranolol EC50: 0,028 pg/ml táptalaj) clásd a 31. példát . A 4. táblázat adataiból világosan látható, hogy a ß-adrenerg blokkoló hatás szempontjából az 1—8. példában előállított vegyületek és az irodalomból ismert alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok között jelentős különbség van. Nyilvánvaló, hogy az 1—8. példában megadottak szerint előállított vegyületek gyakorlatilag nem rendelkeznek ß-adrenerg blokkoló hatással, ellentétben az irodalomból ismert A és B alkil-tiofenoxi-propanol-aminokkal, amelyek jelentős aktivitással rendelkeznek. Ezért a találmány szerinti vegyületek, ha az előzőekben megadott célokra használjuk őket, nem okoznak ß-adrenerg blokkoló hatással együttjáró mellékhatásokat . 34. példa A káliumkloriddal meghatározott spazmolitikus aktivitás izolált patkány torakális aortán In vitro vizsgáljuk a spazmolitikus aktivitást oly módon, hogy meghatározzuk a vizsgált vegyületek hatását az artéria simaizmainak összehúzódására. A kísérletekhez felnőtt hím új-zélandi fehér nyulakat használunk, amelyek testúlya 2,5 és 4 kg között változik. Intravénás levegőinjekcióval leöljük az állatokat. Kinyitjuk a mellkast és eltávolítjuk a torakális aortát, majd Krebs hidrogénkarbonát oldatba helyezzük. Eltávolítjuk a külső szöveteket, és teljes hosszában spirálisan felhasítjuk az aortát. 2 cm hosszúságú spirális szegmenseket választunk le mindegyik torakális aortából. 10 ml térfogatú csőbe helyezünk egy spirális szegmenst, alsó végét üvegbot szövettartóhoz rögzítjük, a szegmens felső részét hozzákötjük egy riyomásátvivő karjához, amely állandó, 3 g súlynak megfelelő nyomást fejt ki a szövetre. Az aorta-darabkát körülvevő Krebs hidrogénkarbonát oldat hőmérsékletét 37,5 °C-on tartjuk, és 95% oxigén és 5% széndioxid elegyét vezetjük át rajta. Elektromos kijelzővel rajzoljuk ki a nyomásátvivő segítségével az aorta simaizmainak aktivitását. Ami után beállt az egyensúlyi állapot (60 perc), káliumkloriddal vagy norepinefrinnel kumulatív dózis-válaszgörbét veszünk fel, majd mossuk a szövetet. 75 perccel később ismét kumulatív dózis-válaszgörbét rajzolunk ki, és ismét mossuk az aorta-szegmenst. 60 perccel később hozzáadjuk a szövet táptalajához a vizsgált vegyület oldatát, majd 15 perccel később mosás nélkül felvesszük a harmadik és utolsó dózis-válaszgörbéjét. Az adagolások 0,1 ml térfogatú vízzel készült oldatokkal történnek . Az alábbi 5. táblázatban ismertetjük a kísérletek adatait. Izom választ kiváltó szerként káliumkloridot használunk, és meghatározzuk a fenti vizsgálatokkal a 33. példában megadott alkil-tio-fenoxi-propanola minők és az irodalomban ismert vegyületek (Keiser és munkatársai, 3542874 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ; lásd még A vegyület ; továbbá Villa és munkatársai, II. Farmaco. Sei., 24, 349—357, 1969; lásd még B vegyület; lásd még 31. példa) hatását a papaverinnel összehasonlítva. A papaverin közvetlenül ható antispazmolitikus szer és az irodalom szerint standardként használatos. A káliumkloriddal indukált izomgörccsel szembeni antagonista hatás jelzi a nem adrenerg irányú közvetlenül ható antispazmogén hatást. Az 5. táblázatban megadott eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyületek jelentős görcsoldó hatással rendelkeznek, míg az A és B (lásd 31. példa) irodalomból ismert vegyületek viszonylag gyenge hatásúak. A táblázatban közölt adatok szerint a káliumkloriddal indukált izomgörccsel szemben a 2., 3., 5., 7. és 8. példában előállított vegyületek 15—65- ször aktívabbak, mint a nem adrenerg irányú antispazmogén szerek, mint az A és B irodalomból ismert alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok. A 4. és 6. példában megadottak szerint előállított vegyületek antispazmogén hatása körülbelül azonos, a 4. példában előállított vegyület hatása körülbelül 2-szerese az irodalomból ismert A és B vegyületek hatásánál. A 6. példában előállított vegyület hatása fele az irodalomból ismert v ‘gyiiletekének. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
