182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
182 567 4,76 ppm: 0—CH2—C02 6,63 ppm: a tiazolgyűrű protonja. Analízis C2gH2604N4S képletre Számított: C 65,35; H 5,09; S 6,23% Talált: 65,5 5,1 6,3 D) lépés 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(aminokarbonil-metiloxi-imino)-ecetsav, szín-izomer 3,5 g C) lépés szerinti terméket beviszünk 24 ml dioxán és 6,8 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyébe. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük, az anyag feloldódik, majd a nátriumsó 45 perces állás után kikristályosodik. Az elegyet zárt edényben 3 óra 15 percig keverjük, utána a nátriumsót vákuumszűréssel elkülönítjük, 70:30 arányú dioxán—víz-eleggyel, majd éterrel öblítjük, szárítjuk és 1,81 g nátriumsót különítünk el. Ezt a sót 5 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 5 ml 1 n hidrogénkloridoldatot és ekkor előbb kicsapódást, majd kristályosodást észlelünk. Az elegyet 70 ml vízzel hígítjuk, 20 percig keverjük, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel öblítjük, szárítjuk és így 1,3 g kívánt terméket kapunk. Op. körülbelül 200 °C. NMR CDCI3 60 MHz 4,58 ppm: — 0—CH2—CO 6,66 ppm : a tiazolgyűrű protonja E) lépés Terc-butil-3-acetoximetil-7 - [2- (aminokarbonilmetil-oxi-imino)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetil]amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer Közömbösgáz légkörben összekeverünk 488 mg D) lépésben előállított terméket és 328 mg 3 ml száraz metilénkloridban oldott 7-amino-cefalosporánsavterc-butilésztert. Az elegyhez környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 240 mg diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó 3 ml száraz metilénkloridot. Az oldódás után kristályok megjelenését észleljük, az elegyet két óra hosszat keverjük, a képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük, metilénkloriddal öblítjük és szárítjuk. Ily módon 130 mg anyagot kapunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 70:20:10 arányú etilacetát-etanol-víz-eleggyel-végezzük és a-kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük. Az oldószert lehajtjuk, a maradékot 1 ml etanolban felvesszük és utána 8 ml izopropiléterrel hígítjuk. A kivált terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, az anyagot 89:11 arányú izopropiléter-etanol-eleggyel öblít13 jük, izopropiléterrel pasztává alakítjuk és szárítjuk. Ily módon 324 mg kívánt terméket kapunk. NMR CDCla 60 MHz 6,68 ppm : a tiazolgyűrű protonja. 5. példa 3-acetoximetil-7- [2- (aminokarbonil-metil-oxi-imino)-2- (2-aminotiazol-4-il)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer trifiuoracetát formában 357 mg 4. példa szerint előállított terméket feloldunk 1,1 ml trifluorecetsavban. Az oldatot 25 percig zárt edényben állni hagyjuk és a terméket 11 ml izopropiléter hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, izopropiléterrel öblítjük, szárítjuk és így 275 mg cím szerinti terméket kapunk. 6. példa 3- acetoximetil-7-[2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)-2- (2-aminotiazol-4-il)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó 275 mg 5. példában kapott trifluoracetátot feloldunk 1,2 ml 1 mólos metanolos nátriumacetát-oldatban. A kicsapódott terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük, szárítjuk és végül 153 mg kívánt nátriumsót kapunk. Op. körülbelül 200 °C (bomlik). NMR DMSO 90 MHz: 4,4 ppm: =N—O—CH2—CO 6,8 ppm : a tiazolgyűrű protonja 7. példa Befecskendezhető készítményt készítünk a következő anyagokból : 3- acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó 500 mg vizes vivőanyag szükség szerint 5 ml 8. példa Befecskendezhető készítményt állítunk elő a következő anyagokból : 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó 500 mg vizes vivőanyag szükség szerint 5 ml 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
