182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
182 567 3. példa 3- aeetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil)-oxi-imino)-aeetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer-nátriumsó 523 mg 2. példa szerinti trifluoracetátot feloldunk 2 ml 1 n metanolos nátriumacetát-oldatban. Az oldatot 6,6 ml etanollal hígítjuk, 10 percig keverjük, az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük és szárítjuk. Ily módon 226 mg kívánt nátriumsót kapunk. Op. körülbelül 200 °C (bomlik). NMR: CDCI3 60 MHz 4,98 ppm: O—CH2 — CN 6,86 ppm : a tiazolgyűrű protonja. Analízis C17H1507N6S2Na képletre Számított: C 40,64; &3,01;. Na 4,57% Talált: 40,2 3,3 4,5 4. példa Terc-butil-3-acetoximetil-7- [2-(2-tritilaminotiazol- ■ 4- il)-2-(aminokarbonil-metil-oxi-imino)-acetil]amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer A) lépés Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(etilkarboxi-metiloxi-imino)-acetát, szín-izomer Argongáz légkörben 9,88 g etil-2-(2-tritilamino-4- tiazolil)-2-(hidroxi-imino)acetát-hidrokloridot 25 ml száraz dimetilformamidba viszünk és hozzáadunk 8,28 g tiszta káliumkarbonátot. Az elegyet 15 percig keverjük, utána 10 percig metanolos-jeges fürdőben hűtjük és 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,2 ml etilbrómacetátot. Az elegyet állandó keverés közben felmelegedni hagyjuk, utána 400 ml víz és 80 ml etilacetát elegyóbe öntjük, keverjük, dekantáljuk, 80— 80 ml vízzel kétszer mossuk, majd 80 ml és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük és ekkor a kívánt termék kikristályosodik, amelyet vákuumszűréssel elkülönítünk, éterrel öblítünk és szárítunk. Ily módon 7.54 g kívánt terméket kapunk. Op. 154 °C. NMR: CDClj ; 60 MHz 4,75 ppm: O—CH2—C02 6.55 ppm : a tiazolgyűrű protonja Analízis C30H29OsN3S képletre Számított: C 66,28; H 5,38; N 7,73; S 5,90% Talált: 66,1 5,4 7,5 5,9 11 B) lépés Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetát-2-iminooxiecetsav, szín-izomer Közömbösgáz légkörben és jeges-vizes fürdőben összekeverünk 4,077 g A) lépésben kapott terméket 11,3 ml dioxánnal. Az elegybe hűtés után 20 perc alatt beviszünk 8,25 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat hűtjük, a dioxánt 25 °C-on lehajtjuk és hozzáadunk a maradékhoz 9,75 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot. Ezt követően 40 ml etilacetátot adunk az elegyhez, keverjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel felvesszük, a kristályosodást megindítjuk, ,az elegyet fél óra hosszat keverjük, a képződött kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük és szárítjuk. Ily módon 3,462 g kívánt terméket kapunk. Op. 200 °C. Az analitikai tisztaságú terméket a következő módon kapjuk : 400 mg terméket feloldunk 1 ml dioxánban, az oldatot 10 ml izopropiléterrel hígítjuk, keverjük és jegesvizes fürdőben kristályosodni hagyjuk. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 10% dioxánt tartalmazó izopropiléterrel öblítjük, a kristályokat izopropiléterrel elpasztásítjuk és így 320 mg tisztított terméket kapunk. NMR: 60 MHz CDC13 4,71 ppm : —O—CH2—C02 6,46 ppm : a tiazolgyűrű protonja. 0) lépés Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(aminokarbonilmetil-oxi-imino)-acetát, szín-izomer Közömbösgáz légkörben és metanolos szárazjég fürdőben tartott edénybe bevisszük 3,609 g B) lépésben előállított etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetát-2- iminoxiecetsav, 28 ml száraz tetrahidrofurán, 21 ml száraz metilénklorid és 0,77 ml tiszta N-metilmorfolin «'legyét. Oldódás után az elegyet —20 °C-ra hűtjük és eseppenként hozzáadunk 0,91 ml klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 3 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, utána —35 °C-ra hútjük és feleslegben hozzáadunk gázalakú ammóniát. Az elegyet 15 percig —30 °C-on, 1 óra hosszat pedig környezeti hőmérsékleten keverjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, 20 percig keverjük, a képződött kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal öblítjük és szárítjuk. Ily módon 3,33 g kívánt terméket kapunk, amely 180 °C-on olvad. NMR CDCI3 60 MHz 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
