182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
182 567 A találmány 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamidocef-3-em-4-karbonsav új oxim-származékainak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol Rx nitril-csoportot képvisel vagy Rí egy —CONH2 képletú karbamoil-csoportot jelent, R' és R" hidrogénatomot jelent, és az (1) általános képletű csoport szín-helyzetben van. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsói és savaddíciós sói. Az (I) általános képletű termékek közül különösen a kiviteli példákban leírt vegyületeket említjük meg. E vegyületek képviselői elsősorban a következő termékek : 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxiimino)-acetil]amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer, 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonilmetil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4- karbonsav, szín-izomer. Megemlítjük továbbá az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, vagy magnéziummal alkotott sókat is. Ilyen sók a következők : 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín izomer-nátriumsó, és a 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarboniI-metil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4- karbonsav, szín izomer-nátriumsó. A találmány szerint előállított vegyületek vagy a megadott (I) általános képletnek vagy az (Iz) általános képletnek felelnek meg. Hasonló szerkezetű 7ß-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ismeretesek a 2225076 számú és a 2315133 számú francia szabadalmi leírásból. Ezek a tiazolil-gyűrű helyén fenil-, tienil- vagy furil-csoportot tartalmaznak, az oxiimino-csoport szubsztituensei eltérőek az (I), illetve (I') vegyületek hasonló helyzetű szubsztituenseitől. Ezek a vegyületek Gram pozitív és Gram negatív baktériumok, köztük egyes penicillinrezisztens baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A’ hidrogénatom vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható észter-csoport, célszerűen terc-butilcsoport egy (III’) vagy (III") általános képletű savval vagy ennek valamely funkciós származékával kezelünk, ahol R2 savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könynyen eltávolítható csoportot, célszerűen tritilcsoportot jelent, R' és R" jelentése pedig a fent megadottakkal egyezik és az (1) általános képletű csoport szín-helyzetben van, a kapott (I') általános képletű terméket, ahol R2, R', R" és A’ jelentése a fenti, R2 és A' jelentésének megfelelő egy vagy több savas hidrolizáló szerrel vagy hidrogenolizáló szerrel kezeljük, majd az ily 3 módon előállított (I) általános képletű terméket , kívánt esetben szokásos módszerekkel sóvá alakítjuk. Savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható amino-védo-csoportként, amelyet R2 képvisel, a terc-butoxikarbonil-, tritil, benzil-, benzhidril-, triklóretil-, karbobenziloxi-, formil-, triklóretoxikarbonil-, illetve a 2-tetrahidropiranil-csoport jön számításba. A' bármely savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható észter-csoportot, például benzhidril-, terc-butil-, benzil-, p-metoxi-benzil- vagy triklór-etilcsoportot jelenthet , előnyösen azonban jelentése tercbutilcsoport. A találmány szerinti eljárás egy előnyös módszerénél a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű sav valamely funkciós származékával, így anhidridjével vagy kloridjával kezeljük, ahol az anhidridet in situ képezzük oly módon, hogy klórhangya - sav-izobutilésztert vagy diciklohexilkarbodiimidet reagáltatunk a savval. Más halogenideket vagy más anhidrideket is használhatunk, amely utóbbiakat in situ állítjuk elő más klórhangyasav-alkilészterek, dialkilkarbodiimid vagy más dicikloalkilkarbodiimid felhasználásával. Más savszármazékok szintén használhatók, így a savazid, a savamid vagy aktivált savészter, amelyet például hidroxiszukeinimiddel, p-nitrofenollal vagy 2,4-dinitrofenollal képezünk. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyület reakcióját a (III) általános képletű sav halogenidjével vagy klórhangyasav-izobutilészterrel képezett anhidriddel vitelessük ki, akkor a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázikus szerekként például valamely alkálifémkarbonátot vagy tercier szerves bázisokat, így N-metilmorfolint, piridint vagy valamely trialkilamint, így tiretilamint említhetünk. Az (I') általános képletű termékek (I) általános képletű termékké való átalakításának az a célja, hogy az R2 szubsztituenst hidrogénatomra cseréljük ki, és az A' szubsztituenst, ha ez savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható észter-csoportot képvisel, akkor szintén hidrogénatomra cseréljük ki. Ennek elvégzése érdekében egy vagy több savas hidrolizáló szert használunk akkor, ha R2 savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, és A' hidrogénatom vagy savas hidrolízissel könnyen eltávolítható észter-csoport. Egy vagy több hidrogenolizáló szert használunk akkor, ha R2 hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoport, és A' hidrogénatomot vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható észter-csoportot jelent. Az (I') általános képletű terméket egy vagy több savas hidrolizáló szerrel és egy vagy több hidrogenolizáló szerrel kezelünk akkor, ha az R2 és A' szubsztituensek közül legalább egy savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel és ezek közül legalább egy szubsztituens hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent. Az (I') általános képletű termékek kezelésére számba jöhető savas hidrolizáló -szerekként a hangyasavat, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
