182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
18*2 567 trifluorecetsavat és az ecetsavat említjük meg. Ezeket a savakat vízmentes formában vagy vizes oldatok alakjában alkalmazhatjuk. A cink/ecetsav-rendszer szintén használható. Előnyösen valamely savas hidrolizáló szert, így vízmentes trifluorecetsavat, vizes hangyasavat vagy vizes ecetsavat használunk a terc-butoxikarbonil-csoport vagy a tritil-csoport eltávolítására, amelyeket az R2 szubsztituens képvisel, vagy a terc-butil- vagy pmetoxibenzil-csoport lehasítására, amelyeket A' képviselhet. Előnyösen cink/ecetsav-rendszert alkalmazunk a triklóretil-csoport eltávolítására, amelyeket R2 és A'. jelenthet. Előnyösen valamely hidrogenolizáló szert, így valamely katalizátor jelenlétében hidrogént használunk akkor, ha a benzhidril- és a karbobenziloxi-csoportokat távolítjuk el, amelyeket R2 képviselhet és a benzil-csoportot hasítjuk le, amelyet A' jelenthet. Az olyan (I') általános képletű terméknek, ahol R2 klóracetil-csoportot képvisel, tiokarbamiddal való reakcióját előnyösen semleges vagy savas közegben vitelezzük ki. Ilyen típusú reakciót ismertet MASAKI a JACS, 90, 4508 (1968) irodalmi helyen. Az (I) általános képletű vegyületek sókká alakítását szokásos módszerekkel végezhetjük. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy ezekhez a savakhoz valamilyen szervetlen bázist, például nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot adunk vagy ezeket a savakat valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alifás karbonsav, így dietilecetsav, etilhexánsav vagy még inkább ecetsav, sójával kezeljük. A fent említett savak előnyös sói a nátriumsók. A sóképzést úgy is végezhetjük, hogy ammóniát vagy valamely szerves bázist, így trietilamint, dietílamint, trimetilamint, propilamint, N,N = dimetíletanolamint vagy trisz-(hidroximetil)aminometánt alkalmazunk e savak kezelésére. A sóképzést argininnel vagy lizinnel is végezhetjük. Sók képzésére a szabad savak szolvátjait is használhatjuk kiindulási termékekként a szabad savak helyett. A sóképzést előnyösen valamely oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük. Oldószerekként víz-, etiléter, metanol, etanol és aceton jönnek számításba. A sókat a reakciókörülményektől függően amorf vagy kristályos formában kapjuk. A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat az említett alifás karbonsavak valamely sójával, előnyösen nátriumacetáttal reagáltatjuk. A nátriumsót úgy készítjük, hogy a reakciót megfelelő oldószerben, például metanolban vagy kis menynyiségű vizet tartalmazó más oldószerben végezzük. A találmány szerinti eljárásban használt (III) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely erős bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent és az OH-csoport szín-6 helyzetben van, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Hal halogénatomot képvisel, R' és R" hidrogénatomot jelent, Rj nitril-csoportot jelent vagy Rx egy —CONH2 képletű karbamoil-csoportot képvisel, reagáltatunk. E módszer kivitelezésénél erős bázisként előnyösen kálium-terc-butilátot, nátriumhidridet vagy alkoholos kálium-hidroxidot használunk. Az itt alkalmazott halogenid előnyösen bromid, de kloridot és jodidot is használhatunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag- « ként használt szín-izomer (III') általános képletű vegyületek — ahol R2, R' és R" jelentése az előbbiekben megadott —■ (amelyek megfelelnek a (III) általános képletű említett termékeknek, ahol R3 egy —CONH2 képletű karbamoil-csoportot képvisel) úgy állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, szín-izomer, ahol alk valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, bázis jelenlétében egy (V') általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol Hal, R' és R" jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és alkj valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, a kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután előbb valamely bázissal, utána pedig savval kezeljük, majd az ily módon előállított (XII) általános képletű vegyületet először valamely reakcióképes származékká alakítjuk és ezt a származékot ammóniával kezeljük és a kapott (XIII) általános képletű vegyületet előbb bázissal, majd savval kezeljük és így a kívánt (III') általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció előnyös változatánál az (V') általános képletű vegyület (X) általános képletű vegyülettel való reakcióját valamely bázis, így káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Ezenkívül más bázisokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot és trietilamint is használhatunk. Halogenidként előnyösen bromidot használunk, de kloridot és jodidot is alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté való átalakítását enyhe reakciókörülmények között végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük a —C02alk csoport elszappanosodását. Éppen ezért előnyös például, ha körülbelül egy egyenértéknyi bázis, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy báriumhidroxid jelenlétében jeges-vizes fürdő * hőmérsékletén körülbelül egy óra alatt játszatjuk le a reakciót. A sav, amelyet ezután alkalmazunk, előnyösen vizes » hidrogénklorid, de hígított kénsavat vagy ecetsavat is használhatunk. A (XII) általános képletű sav reakcióképes származéka a kevert anhidrid, amelyet például in situ képezünk klórhangyasav-izobutilészterrel. Más reakcióképes származékok, így a reakcióképes észterek is használhatók, amelyeket például hidroxiszukcinimiddel,para- vagy orto-nitrofenollal vagy 2,4-dinitrofenollal képezhetünk, de alkalmazhatók szimmetrikus anhidridek is, amelyek előállítása valamely karbodiimiddel, így diciklohexilkarbodiimiddel történik. Az elszappanosítási és a (XIII) általános képletű 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
