182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
162 562 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-/4-[N-(2,2-dimetil-propil)karbamoil-metil]-piperidino/-kinazolin-hidroklorid előállítása 3,0 g 4-amino-2-[4-(karboxi-metil)-piperidino]-6,7- dimetoxi-kinazolint, 1,83 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 1,04 g N-hidroxi-szukcinimidet szárított dimetil-formamidban 24 óra hosszat 70°C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyhez ezután 0,78 g 2,2- dimetil-propil-amint adunk és az elegyet 4 óra hoszszat 50 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött oldatot leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen, kloroform, majd kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a maradékot kloroformban, éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítjuk. A szilárd terméket metanol és dioxán, majd metanol és aeetonitril elegyéből átkristályosítva 0,45 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-/4- [N-(2,2-dimetil-propil)-karbamoil-metil]-piperidino/kinazolin-hidroklorid-víz(l/2)-et kapunk. Olvadáspont : 228—231 °C. Elemzési eredmény C22H44N503• HC1 ■ 1/2 H20 képletre számított: 0=57,3%; H=7,7%; N=15,2%; . mért: 0=57,3%; H=7,8%; N=15,3%. 58. Példa 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-4-[N-(n-propil)-karbamoil]piperidina-kinazolin-hidroklorid előállítása A terméket az előző példa eljárásához hasonló módon, 4-amino-2-(4-karboxi-piperidino)-6,7-dimetoxikinazolinból és n-propil-aminból, de kromatográfiás tisztítás nélkül állítjuk elő. A hidroklorid-víz(l/2)-et metanol és izopropanol elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont : 263—264 °C. Elemzési eredmény CjgH^NjOg • HC1 -1/2 H20 képletre számított: 0=54,5%; H=7,0%; N=16,7%; mért: 0=54,4%; H=6,6%; N=16,8%. A következő előállítások az előző példákban használt néhány kiindulási anyag előállítását szemléltetik. A) Előállítás 4-(N-Fenil-karbamoil)-piperidin 75,0 g 4-(N-fenil-karbamoil)-piridint [a Chem. Abstr. 2013h (1958) szerint előállítva] 800 ml ecetsavban platina-oxid-katalizátor alkalmazásával, 3,5 atm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra megliígosítjuk, kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist szárazra bepároljuk, a maradékot kloroformmal forraljuk, szűrjük és bepároljuk. Az eljárással 17,0 g 4-(N-fenil-karbamoil)piperidint kapunk; olvadáspont: 121—127 °C. A hidrokloridsót a szabad bázisból izopropanolban hidrogén-kloriddal állítjuk elő és a terméket izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 231—233 °C. Elemzési eredmény C12HlflN20-HCl képletre számított: C=59,9%; H = 7,l%; N=ll,6%; mért: 0=60,1%; H = 7,2%; N=ll,7%. B) Előállítás 4- [N- (n-Butil)-karbamoil ]-piperidin 100,0 g izonikotinoil-kloridot 1 óra alatt, 0 °C hőmérsékleten 51,6 g "n-butil-amin és .600 ml toluol oldatához adagolunk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át állni hagyjuk, majd másnap vízfürdőn 0,5 óra hosszat melegítjük és ezután vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra meglúgosítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd a kapott 36,0 g maradékot 400 ml ecetáavban oldjuk és platina-oxid-katalizátor jelenlétében, 3,5 atm nyomáson, 30 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot nátriumkarbonát-oldáttal mintegy 12 pH-ra meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 18,7 g 4- [N-n-butil)-karbamoil]-piperidint kapunk; olvadáspont : 75—79 °C. Az oxalátsót szabad bázisból izopropanolban oxálsavval állítjuk elő és izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont : 143—144 °C. Elemzési eredmény •C2H204 képletre számított: 0 = 52,5%; H = 8,l%; N = 10,2%; mért: C=52,9%; H = 8,0%; N=10,3%. C) Előállítás 4- [N-(2,4-Diklór-benzil)-karbamoil]-piperidin 4,6 g l-benziloxikarbonilpiperidin-4-karbonsavklorid [J. Org. Chem. 31, 2957 (1966) szerint előállítva] és 25 ml kloroform oldatát jeges vízhűtés közben 3,87 g 2,4-diklór-benzil-amin, 2,2 g trietil-amin és 100 ml kloroform oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd vízzel mossuk, nátrium-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
